| 研究課題/領域番号 |
21H02518
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分44040:形態および構造関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
伊藤 暢 東京大学, 定量生命科学研究所, 協力研究員 (50396917)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
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| キーワード | 上皮管腔組織 / 胆管 / 組織リモデリング / 肝再生 / オルガノイド / 組織構造の維持 / 上皮管腔組織形成 / イメージング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生体組織の秩序だった構造が安定に『維持』されるメカニズムの解明は、種々の疾患の発症機構や組織老化の仕組みを理解するうえで重要である。本研究課題では、肝内胆管の樹状上皮組織構造の崩壊過程を時系列を追って観察可能な独自の実験系を駆使した種々の解析を実施する。胆管組織の崩壊と維持において鍵となる細胞動態と、これに関わる遺伝子機能を明らかにすることで、管腔上皮組織構造の維持に関わる新たな分子メカニズムの解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
生体の組織構造維持のメカニズムの解明は、その破綻に起因する種々の疾患の発症機構や組織老化の仕組みを理解するうえで重要である。我々は、肝内胆管上皮組織のリモデリングの過程において転写因子Klf5の機能欠損により胆管組織構造の崩壊が誘導されることを見出し、その崩壊の過程を時系列を追って観察可能なユニークなin vitro実験系（ディスオルガノイド Disorganoid）を樹立した。本研究課題では、このディスオルガノイドを活用した種々の解析を行うことで、胆管組織の崩壊と維持において鍵となる細胞動態と遺伝子機能を明らかにし、管腔上皮組織構造の維持に関わる新たな分子メカニズムを解明することを目的としている。
昨年度に引き続き、ラミニンサブユニットの一つLaminin-β3（Lamb3）の作用機序・下流のシグナル伝達機構についての詳細な解析を進めた。また、Klf5 - Lamb3シグナル経路が、肝臓内の胆管以外の組織構築に及ぼす影響について、肝臓特異的なKlf5またはLamb3欠損マウスをもちいた検討を行った。病因の異なるマウス肝疾患モデルでの比較検討から、Klf5 - Lamb3シグナル経路が病態特異的に肝線維化の誘導に関わる可能性が見出された。
また、Klf5下流で作用するLamb3以外の候補遺伝子・パスウェイとして昨年度絞り込んだ６個の候補遺伝子について、in vitro系およびin vivo系での機能検証を行った。その結果、それら候補遺伝子のうちで胆管に発現する膜タンパク質の１つ、および、受容体分子の１つが、胆管組織構造の維持にそれぞれ関わる可能性が示唆された。また、成体肝臓への遺伝子導入法をもちいた解析からは、同じく胆管に発現する２種類の分泌タンパク質が、それぞれ肝線維化の病態制御に関わる可能性が明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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