| 研究課題/領域番号 |
21H02608
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
石川 勇人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80453827)
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| 研究分担者 |
塚本 佐知子 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (40192190)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
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| キーワード | 全合成 / アルカロイド / イリドイド / バイオインスパイアード反応 / 有機分子触媒反応 / イリドイド配糖体 / 集団的合成 / セコロガニン / 集団的全合成 / 中分子天然物 / ストリクトシジン / 樹形図型集団的全合成 / モノテルペノイドインドールアルカロイド / 生合成模倣反応 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
植物イリドイド配糖体であるセコロガニンは3000種以上の天然物へと樹形図的に導かれる生合成重要中間体として知られている非常に有名な分子である。申請者らは、この分子を起点とし、独自に提案する生合成フローを参考に樹形図型集団的天然物全合成を行う。具体的にはスイカズラ科植物から見出される高極性中分子に属するディプサクスイリドイド配糖体6種、およびアカネ科、マチン科、キョウチクトウ科から見出される生合成上流および下流のモノテルペノイドインドールアルカロイド18種の天然物を樹形図的に、市販品から20段階以下で全合成する。合成した天然物は多面的な生物活性評価を行い、医薬品シード化合物へと昇華する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では高等植物における生合成を参考に、鍵中間体であるセコロガニンおよびその誘導体を中間体として、様々な骨格を有するアルカロイドおよびイリドイドを集団的に全合成することを目的としている。令和5年度は引き続きインドールアルカロイドの合成を行った。まず、アカネ科コプシア属植物から見出されたkopsiyunnanine Bの全合成を行った。生合成模倣ドミノ反応を開発し、一段階で3つの環構造、3つの不斉中心を構築できた。最終的に特異なスピロ構造を持った本天然物を14段階で全合成した。また、昨年度合成したMitragynaアルカロイドの誘導体に強力なオピオイド受容体を介した鎮痛活性を見出した。近年、副作用の少ないオピオイド性鎮痛薬として注目されているバイアス型アゴニストとしての特性を有していることも明らかとした。さらに、これまで合成したインドールアルカロイドは単量体であったが、今後の二量体型インドールアルカロイドの網羅的な全合成へ展開するために、インドールのベンゼン環選択的な化学修飾法の開発を行った。
また、昨年度より進めているイリドイドオリゴマー合成においては、alstrostine Aおよびisoalstrostine Aの全合成を新たに達成した。骨芽細胞の膜融合阻害活性などの活性を確認中である。
他方、独自に開発した有機分子触媒反応を鍵反応に用いたモノテルペノイドインドールアルカロイドであるsilicineおよび20-episilicineの全合成を達成した。共通中間体から分岐する手法をとっており、非常に効率的な全合成となっている。合成した天然物群は共同研究により生物活性試験に付している。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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