| 研究課題/領域番号 |
21H02651
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
登美 斉俊 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (30334717)
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| 研究分担者 |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | 胎盤 / トランスポーター / 生理学的薬物動態モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胎児血中薬物濃度は妊婦への薬物治療において重要な指標であるが、ヒトで実測可能な薬物は限られる。本研究では、ヒト胎盤灌流およびラットでの薬物の胎児移行性評価から、ヒト胎児移行性を定量的に予測することを目指している。具体的には、定常状態での遊離形薬物濃度比を基準とし、実験手法の差や輸送体の種差を克服可能な胎盤透過の薬物動態モデルを構築することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
これまでの解析の結果、有機カチオン排出輸送体であるMATE1タンパクがラット胎盤に発現しているのに対し、マウス及びヒト胎盤においては検出されないことを明らかにしている。妊娠ラットあるいはマウスにMATE1の基質であるメトホルミンあるいはMPP+を投与したところ、いずれの化合物についてもラットにおける胎仔/母獣血漿中濃度比（F/M ratio）はマウスのF/M ratioより低い。同様の実験条件下で、MATE1阻害剤であるピリメタミンの前投与を行ったところ、ラットにおけるF/M ratioが有意に上昇した一方で、マウスにおいてはほとんど変化しなかった。本結果は、胎盤MATE1が阻害されることでラットにおける胎仔移行性が上昇する一方、マウスにおいてはMATE1の発現がないことから胎仔移行性が変化しなかったためと考えられる。本結果から、ヒト・マウスと異なり胎盤にてMATE1 が高発現するラットにおいては、MATE1 によりメトホルミンが母獣へと排出され、胎仔移行がより強く抑制されていることが示唆された。
ヒト胎盤透過を記述する薬物動態モデルを用いて、ヒトex vivo灌流試験で報告のあったMDR1阻害剤(quinidine及びverapamil)との併用時におけるdigoxin濃度をシミュレーションした。その結果、母体側細胞膜のMDR1と胎児側細胞膜の排出トランスポーターの両方が阻害されたとき、digoxin濃度の灌流試験報告値を再現した。胎盤透過における薬物相互作用の影響を予測する上で本モデルの有用性を示唆する結果である一方、胎児側細胞膜における排出トランスポーターの機能的役割については未解明の部分が多く、更なる検討が必要である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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