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受容体活性調節システムによる生体内恒常性制御機構の解明と創薬への展開

研究課題

研究課題/領域番号 21H02669
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分48030:薬理学関連
研究機関信州大学

研究代表者

新藤 隆行  信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90345215)

研究分担者 横山 茂之  信州大学, 医学部, 特任教授 (00159229)
村田 敏規  信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (50253406)
桜井 敬之  信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80317825)
神吉 昭子  信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
キーワード受容体活性調節タンパク / 恒常性 / 生活習慣病 / 慢性臓器障害 / 創薬 / RAMP / 臓器障害 / 心臓 / ミトコンドリア / 血管 / 代謝
研究開始時の研究の概要

アドレノメデュリン(AM)は、全身で広く産生される生理活性ペプチドである。我々は、AMが多彩な作用を有し、各臓器や細胞の恒常性そのものに必須であることを明らかとした。AMの受容体であるCLRには、一回膜貫通型タンパクRAMPが1対1で結合する。RAMPには複数のサブアイソフォームが存在する。RAMP1は神経系、RAMP2は血管・代謝系、RAMP3はリンパ管・ 免疫系の恒常性を主として制御している。
本研究では、主にRAMP2およびRAMP3に焦点を絞り、これらの生体内恒常性制御機構と、その障害により生じる疾患発症のメカニズムを解明する。続いて、RAMPシステムの制御法を開発し、創薬に展開する。

研究成果の概要

我々は、生体内の恒常性維持を司る、「生理活性因子の情報制御システム」=「アドレノメデュリン(AM)-RAMP系」を、生活習慣病や慢性臓器障害の新たな治療標的として注目した。
本研究では、我々のこれまでの研究基盤に基づき、心血管系および代謝系におけるRAMP2とRAMP3の機能分化の解明を進めた。さらに、AM-RAMP系の制御法を生活習慣病と慢性臓器不全に対する創薬に展開するため、RAMPに結合する低分子化合物の探索を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化社会に突入した我が国においては、生活習慣病や慢性臓器障害への医学的対策が喫緊の課題である。AM-RAMP系の様な生体内恒常性を制御するシステムを統合的に理解し、人為的に介入、操作することができれば、生活習慣病や慢性臓器障害に対する新しい創薬のパラダイムになると期待される。
本研究成果により、AM-RAMP系を治療標的として応用展開する足掛かりが得られた。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 4件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Role of Adrenomedullin 2/Intermedin in the Pathogenesis of Neovascular Age-Related Macular Degeneration2023

    • 著者名/発表者名
      Kakihara Shinji、Matsuda Yorishige、Hirabayashi Kazutaka、Imai Akira、Iesato Yasuhiro、Sakurai Takayuki、Kamiyoshi Akiko、Tanaka Megumu、Ichikawa-Shindo Yuka、Kawate Hisaka、Zhao Yunlu、Zhang Yan、Guo QianQian、Li Peixuan、Onishi Naho、Murata Toshinori、Shindo Takayuki
    • 雑誌名

      Laboratory Investigation

      巻: 103 号: 4 ページ: 100038-100038

    • DOI

      10.1016/j.labinv.2022.100038

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Receptor-activity-modifying proteins of adrenomedullin (RAMP2/3): Roles in the pathogenesis of ARDS2023

    • 著者名/発表者名
      Kasahara T, Tanaka M, Zhao Y, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Matsuda Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Hoshiyama K, Li J, Onishi N, Hayashi M, Sanjo H, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
    • 雑誌名

      Peptides

      巻: 171 ページ: 171118-171118

    • DOI

      10.1016/j.peptides.2023.171118

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Receptor activity modifying protein RAMP sub-isoforms and their functional differentiation, which regulates functional diversity of adrenomedullin2022

    • 著者名/発表者名
      Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Sakurai T
    • 雑誌名

      Biology(Basel)

      巻: 11(5) 号: 5 ページ: 788-788

    • DOI

      10.3390/biology11050788

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Calcitonin gene-related peptide is not involved in neuropathic pain induced by partial sciatic nerve ligation in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Ishida K, Tanaka S, Shen D, Matsui S, Fuseya S, Shindo T, Kawamata M
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 778 ページ: 136615-136615

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2022.136615

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] エネルギー代謝制御におけるAM, AM2の機能分化と相互作用2022

    • 著者名/発表者名
      神吉昭子、桜井敬之、新藤隆行
    • 雑誌名

      メディカルサイエンスダイジェスト

      巻: 48 ページ: 306-308

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Production of single- and multiple-gene-modified mice via maternal SpCas9-based gene editing2021

    • 著者名/発表者名
      Sakurai Takayuki、Shindo Takayuki
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 2 号: 2 ページ: 100509-100509

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2021.100509

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adrenomedullin ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-b-Smads signaling and myofibroblast differentiation2021

    • 著者名/発表者名
      Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 162(8) 号: 8 ページ: 1-22

    • DOI

      10.1210/endocr/bqab090

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress2021

    • 著者名/発表者名
      Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, Shindo T
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 162(3) 号: 3 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1210/endocr/bqab001

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Adrenomedullin-receptor activity-modifying protein 2 system ameliorates subretinal fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition in age-related macular degeneration2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, Kakihara S, Hirabayashi K, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
    • 雑誌名

      Am J Pathol

      巻: 191(4) 号: 4 ページ: 652-668

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2020.12.012

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mid-regional pro-adrenomedullin is a novel biomarker for arterial stiffness as the criterion for vascular failure in a cross-sectional study2021

    • 著者名/発表者名
      Koyama T, Kuriyama N, Suzuki Y, Saito S, Tanaka R, Iwao M, Tanaka M, Maki T, Itoh H, Ihara M, Shindo T, Uehara R.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 11 号: 1 ページ: 305-305

    • DOI

      10.1038/s41598-020-79525-2

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Endogenous adrenomedullin 2 /intermedin exerts cardioprotective effects against pressure overload.2023

    • 著者名/発表者名
      Zhao Y, Sakurai T, Kamiyoshi K, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Kakihara S, Matsuda Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Onishi N, Kasahara T, Shindo T.
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Adrenomedullin-2/intermedin ameliorates pathological angiogenesis and associated inflammation and fibrotic lesions via Meox2.2023

    • 著者名/発表者名
      Kakihara S, Matsuda Y, Sakurai T, Kamiyoshi K, Tanaka M, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Zhao Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Onishi N, Kasahara T, Shindo T.
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Vascular homeostatic function of the AM-RAMP2 system and its application to the regulation of lymph node metastasis.2023

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi K, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Kakihara S, Zhao Y, Matsuda Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Onishi N, Kasahara T, Shindo T.
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Investigation of the therapeutic effect of adrenomedullin on experimental autoimmune uveitis.2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Y, Kakihara S, Hirabayashi K, Imai A, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Tanaka M, Kawate H, Zhao Y, Murata T, Shindo T
    • 学会等名
      The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] AM-RAMPシステムによる生体内恒常性制御2023

    • 著者名/発表者名
      新藤隆行
    • 学会等名
      第96回日本内分泌学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] RAMPシステムによる生体内恒常性制御機構の解明と応用展開2023

    • 著者名/発表者名
      新藤隆行
    • 学会等名
      第41回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] AM-RAMPシステムによる生体内恒常性制御2023

    • 著者名/発表者名
      新藤隆行
    • 学会等名
      第55回日本動脈硬化学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] AM-RAMP2系は、高内皮細静脈(HEV)の恒常性を制御し、リンパ節転移を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      田中愛、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、ZHAO YUNLU、松田順繁、ZHANG YAN、GUO QIANQIAN、星山健、LI PEIXUAN、LI JIAKE、大西菜穂、林真倫那、笠原智貴、甲斐健佑、新藤隆行
    • 学会等名
      第6回日本腫瘍循環器学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 閉経後代謝障害におけるRAMP1、RAMP3の病態生理学的意義の検討2023

    • 著者名/発表者名
      大西菜穂、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、Yunlu Zhao、松田順繁、Yan Zhang、QianQian Guo、Peixuan Li、星山健、林真倫那、Li Jiake、新藤隆行
    • 学会等名
      第44回日本肥満学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 脂肪肝および肝癌発症における、アドレノメデュリン2(AM2)の病態生理学的意義2023

    • 著者名/発表者名
      神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、Zhao Yunlu、松田順繁、Zhang Yan、Guo Qianqian、Li Peixuan、大西菜穂、星山健、林真倫那、Li Jiake、新藤隆行
    • 学会等名
      第44回日本肥満学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Adrenomedullin 2/intermedin is produced in response to pressure stress and protects cardiac function by regulating cardiomyocyte metabolism2023

    • 著者名/発表者名
      Zhao Y、Shindo T
    • 学会等名
      第40回国際心臓研究学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Pathophysiological significance of adrenomedullin 2 in hepatic and metabolic regulation.2022

    • 著者名/発表者名
      Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Hisaka K, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Matsuda Y, Aruga K, Kasahara T, Shindo T.
    • 学会等名
      第86回日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Elucidation of the significance of the adrenomedullin-RAMP System as a novel therapeutic target for sarcopenia.2022

    • 著者名/発表者名
      Aruga K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Hisaka K, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Matsuda Y, Kasahara T, Shindo T.
    • 学会等名
      第86回日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Homeostatic regulation of high endothelial venules and suppression of lymphatic metastasis by adrenomedullin-RAMP2 system.2022

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Hisaka K, Kakihara S, Zhao Y, Matsuda Y, Aruga K, Kasahara T, Shindo T.
    • 学会等名
      第86回日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Transcriptome analysis of the pathophysiological significance of adrenomedullin 2 in the mouse choroidal neovascularization model.2022

    • 著者名/発表者名
      Kakihara K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Tanaka M, Kawate H, Ichikawa-Shindo Y, Zhao Y, Matsuda Y, Hirabayashi K, Imai A, Iesato Y, Murata T, Shindo T.
    • 学会等名
      The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Investigation of the therapeutic effect of adrenomedullin on experimental autoimmune uveitis.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Y, Kakihara S, Hirabayashi K, Imai A, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo, Y, Tanaka M, Kawate H, Zhao Y, Murata T, Shindo T.
    • 学会等名
      The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 心血管系ストレス応答における、アドレノメデュリン-RAMP2系・RAMP3系の機能分化2021

    • 著者名/発表者名
      崔南奇、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、新藤隆行
    • 学会等名
      第94回日本内分泌学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Pathophysiological roles of adrenomedullin-2 in mouse model of ocular neovascularization.2021

    • 著者名/発表者名
      Kakihara S, Tanaka M, Hirabayash K, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Kawate H, Ichikawa-Shindo Y, Tanaka M, Murata T, Shindo T.
    • 学会等名
      The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] アドレノメデュリンとその受容体活性調節システムによる生体内恒常性制御2021

    • 著者名/発表者名
      新藤隆行
    • 学会等名
      第50回日本心脈管作動物質学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] AM-RAMP2系による高内皮細静脈の機能制御とリンパ行性転移抑制作用2021

    • 著者名/発表者名
      田中愛、桜井敬之、神吉昭子、市川優佳、河手久香、柿原伸次、Zhao Yunlu、松田順繁、有賀公亮、新藤隆行
    • 学会等名
      第25回日本心血管内分泌代謝学
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Homeostatic regulation of high endothelial venules and suppression of lymphatic metastasis by adrenomedullin-RAMP2 system.2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Hisaka K, Kakihara S, Zhao Y, Matsuda Y, Aruga K, Kasahara T, Shindo T.
    • 学会等名
      第86回日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 信州大学医学部 循環病態学教室

    • URL

      http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書 2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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