| 研究課題/領域番号 |
21H02675
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
佐邊 壽孝 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員教授 (40187282)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | ARF6 / AMAP１ / 癌悪性度進展 / 癌免疫回避 / ケモカイン / 癌微小環境 / 腫瘍浸潤細胞 / AMAP1 / 膵癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
EMTを起こした細胞が、インターフェロンγ (IFNγ) 刺激に対し、本経路不活性化時には主に炎症促進性ケモカインを発現し、本経路を活性化させると主に抗炎症性ケモカインを発現することを見出した。本研究は『ある種の細胞は、ARF6-AMAP1経路活性化に応答して、IFNγなど同一刺激に対し発現するケモカインの種類を炎症促進性から抗炎症性へと変換することができる』と仮説立て、分子的詳細と生物学的意義を明らかにする。本研究の成果は、ケモカイン発現制御に関する既成概念を書き換え、分子細胞生物学における未踏査な根本問題に突破口を開くと期待される。
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| 研究実績の概要 |
ある種の癌細胞や繊維芽細胞は様々なケモカインを発現する。ケモカインには多くの種類があるが、分類の一つとして『炎症促進性』と『抗炎症性』とに大別できる。炎症促進性サイトカインは免疫監視を促進し、抗炎症性サイトカインは免疫抑制や免疫回避を促進する。
これまでに、上皮間充織形質転換(EMT)等に連動して細胞運動性・接着性を制御する『ARF6-AMAP1経路』を明らかにしている。また、膵癌細胞を用いた解析から、本経路が膵癌の免疫回避に関与することを見出し、国際特許出願を行った。引き続き、本経路を高発現する癌細胞では、ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化に応答して異なった種類のケモカイン類を発現することを見出した。すなわち、EMTを起こした細胞が、インターフェロンガンマ (IFNγ)刺激に対し、本経路不活性化時には主に炎症促進性ケモカインを発現し、本経路を活性化すると炎症促進性ケモカイン発現は抑制され、抗炎症性ケモカインを多く発現するようになることを見出した。これらの知見は、ケモカイン発現制御における未知の多層性が推察される。本研究では、『ある種の細胞は、ARF6-AMAP1経路活性化に応答して、IFNγなど同一刺激に対し発現するケモカインの種類を炎症促進性から抗炎症性へと変換することができる』と仮説立て、分子的詳細と生物学的意義を明らかにすることを目的とし、研究を進めた。本研究期間において、刺激応答性に抗炎症性ケモカインを発現させる主な転写因子を同定し、ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化と相まって制御されることを明らかにした。さらに、その制御において張力応答を行う因子が関与することを見出した。これらの解析から、ARF6-AMAP1経路は微小環境張力に応答してケモカインの種類を変換している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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