新規MAPKシグナル誘導遺伝子による細胞機能制御機構と癌におけるその破綻

• 研究課題/領域番号: 21H02692
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: MAPK / がん / シグナル伝達 / ERK / p38 / JNK / 炎症 / オミクス解析 / 癌

研究開始時の研究の概要

MAPK経路は細胞増殖、分化、細胞死を司る情報伝達システムであり、その制御破綻が発癌を導く。申請者は最近、MAPK経路の活性化に伴って細胞内で特異的に発現量が変動する遺伝子を探索し、これまで報告のない新規遺伝子を複数同定することに成功した。現在、その生理機能の解析を進めており、これらの分子が細胞増殖制御や、mRNAの安定性制御に寄与することを示す知見を得ている。本研究では申請者自身の予備実験によって得られたこれらの知見に基づいて、MAPKシグナルによる未知の発癌機構を分子レベルおよび個体レベルで解明する

研究実績の概要

MAPキナーゼ経路（ERK経路、p38経路、JNK経路）は細胞増殖・分化、細胞死、炎症・免疫応答などを司るシグナル伝達システムであり、その制御破綻が癌、慢性炎症性疾患、２型糖尿病、神経変性疾患などの病因・病態にも深く関与する。本研究では、MAPキナーゼ情報伝達経路による生命機能制御機構の全容を解明するとともに、その破綻がもたらす疾患発症メカニズムを分子レベル、個体レベルで解明することを目標に研究を推進している。
今年度は、これまでに同定した各MAPK経路の下流で発現変動する遺伝子群の中から、複数の機能未知遺伝子を選抜して解析を進め、これらの遺伝子の発現制御に関わる転写因子や転写抑制因子を同定するとともに、タンパク質の翻訳後修飾および合成・分解による転写調節機構に関して多数の新たな知見を得た。また、これらの遺伝子の生理機能についても解析を進め、各分子が細胞周期制御、細胞内膜輸送、DNA損傷応答、アポトーシス制御、mRNA安定性調節などに深く関与することを見出した。また、一部の分子に関しては、近接標識プロテオミクス解析やプロテインアレイ解析を実施して、結合分子の網羅的同定を行い、その詳細な作用機構を明らかにした。さらに、ゲノム編集技術を活用して、これらの遺伝子のコンディショナル・ノックアウトマウスやノックインマウスを作出し、個体レベルでの解析を進めた。その結果、当該分子が個体発生・組織修復や発癌過程にも寄与することを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでにMAPK情報伝達経路依存的に発現量が変化する遺伝子の網羅的探索を完遂し、未知の遺伝子を複数同定することに成功している。また幾つかの新規分子に関して機能解析を進め、細胞周期制御や免疫応答、DNA損傷応答等の制御に果たす役割の一端を明らかにした。さらに、遺伝子改変マウスを作出して、これらの分子の機能を個体レベルで検証することにも成功した。

今後の研究の推進方策

・生理機能の解明：同定した分子の生理機能を詳細に解明するため、これらの分子と特異的に結合し、相互作用する蛋白質を網羅的に同定する。我々はこれまでにインタラクトーム解析を実施し、これらの分子と特異的に結合する特定の蛋白質を複数同定することに成功している。今後さらに、その詳細な作用機作を解明する。
・細胞増殖、炎症・免疫応答や、癌病態に与える影響の解明：同定した遺伝子が、癌細胞の増殖能や腫瘍形成能にどの様な影響を与えるか、in vitroでの実験およびマウスを用いたin vivoでの解析をさらに推進して成果を得る。
・遺伝子改変マウスを用いた病態解析：これまでに同定した他の分子に関しても、遺伝子改変マウスを作出し、当該遺伝子の遺伝子欠損や制御破綻が、組織の炎症ならびに発癌や癌の病態形成に寄与するか個体レベルで検証する。

研究成果

• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] University Clinic Munster(ドイツ)
• [国際共同研究] Rajiv Gandhi Centre for Biotechnology(インド)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] University Clinic Munster(ドイツ)
• [雑誌論文] Caspase 3‐specific cleavage of MEK1 suppresses ERK signaling and sensitizes cells to stress‐induced apoptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Moriizumi Hisashi、Kubota Yuji、Tsuchiya Tomoyuki、Naka Ryosuke、Takekawa Mutsuhiro
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 13 号: 4 ページ: 684-700
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of clusterin expression in the refractory response of pancreatic cancer cells to a MEK inhibitor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amada K, Hijiya N, Ikarimoto S, Yanagihara K, Hanada T, Hidano S, Kurogi S, Tsukamoto Y, Nakada C, Kinoshita K, Hirashita Y, Uchida T, Shin T, Yada K, Hirashita T, Kobayashi T, Murakami K, Inomata M, Shirao K, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114 号: 5 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.1111/cas.15735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stress granule formation inhibits stress-induced apoptosis by selectively sequestering executioner caspases (2023)
  • 著者名/発表者名: Daichi Fujikawa, Takanori Nakamura, Daisuke Yoshioka, Zizheng Li, Hisashi Moriizumi, Mari Taguchi, Noriko Tokai-Nishizumi, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, and Mutsuhiro Takekawa
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 33 号: 10 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.cub.2023.04.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced phosphorylation of c-Jun by cisplatin treatment as a potential predictive biomarker for cisplatin response in combination with patient-derived tumor organoids. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Y, Kurogi S, Shibata T, Suzuki K, Hirashita Y, Fumoto S, Yano S, Yanagihara K, Nakada C, Mieno F, Kinoshita K, Fuchino T, Mizukami K, Ueda Y, Etoh T, Uchida T, Hanada T, Takekawa M, Daa T, Shirao K, Hironaka S, Murakami K, Inomata M, Hijiya N, Moriyama M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 102 (12) 号: 12 ページ: 1355-1366
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00827-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Qualitative differences in disease-associated MEK mutants reveal molecular signatures and aberrant signaling-crosstalk in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubota Yuji、Fujioka Yuko、Patil Ashwini、Takagi Yusuke、Matsubara Daisuke、Iijima Masatomi、Momose Isao、Naka Ryosuke、Nakai Kenta、Noda Nobuo N.、Takekawa Mutsuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4063-4063
  • DOI: 10.1038/s41467-022-31690-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ERK-mediated NELF-A phosphorylation promotes transcription elongation of immediate-early genes by releasing promoter-proximal pausing of RNA polymerase II (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohe Seina、Kubota Yuji、Yamaguchi Kiyoshi、Takagi Yusuke、Nashimoto Junichiro、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Furukawa Yoichi、Takekawa Mutsuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7476-7476
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35230-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ストレス顆粒形成による生命機能制御と疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉岡大介，中村貴紀，武川睦寛
  • 雑誌名: 実験医学増刊 相分離 メカニズムと疾患 巻: 39 ページ: 93-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prohibitin-1 Contributes to Cell-to-Cell Transmission of Herpes Simplex Virus 1 via the MAPK/ERK Signaling Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mizuki、Arii Jun、Takeshima Kosuke、Fukui Ayano、Shimojima Masayuki、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Minamitani Takeharu、Yasui Teruhito、Kubota Yuji、Takekawa Mutsuhiro、Kosugi Isao、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 3
  • DOI: 10.1128/jvi.01413-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] １細胞内分子振動と多細胞間相互作用によるストレス応答機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 多細胞領域会議
• [学会発表] Transcriptional regulation of immediate-early genes by a novel ERK substrate protein and its failure in cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: OIST seminar
  • 招待講演
• [学会発表] 中心小体輸送の分子基盤と発育不全疾患におけるその破綻 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 貴紀, 西住 紀子, 河西 通, 中澤 崇, 森 竜樹, 武田 洋幸, 鈴木 貴, 武川 睦寛
  • 学会等名: 多細胞領域会議
• [学会発表] 疾患関連MEK変異体の解析から明らかとなったERK-AKT経路間の癌特異的クロストーク (2022)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptional regulation of immediate-early genes by a novel ERK substrate protein and its failure in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: MBSJ2022 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Functional crosstalk between ERK pathway and PP2A phosphatase in the regulation of immediate-early gene expression and its failure in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: FASEB Science Research conference "The Protein Phosphatase Conference"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 中心体複製開始における分子制御機構とがんにおけるその破綻 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村 貴紀, 渡海 紀子, 中澤 崇, 森 竜樹, 鈴木 貴, 武川 睦寛
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 非膜型オルガネラを介した生体内恒常性の制御：その破綻に伴う癌および発育不全疾患の発症機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村 貴紀, 武川 睦寛
  • 学会等名: 愛媛大学プロテオサイエンスセンターPROSセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 酵母を利用したスクリーニング法によるSAPK変異体の単離 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保田 裕二, 中 亮介, 武川 睦寛
  • 学会等名: 第16回 日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] Analysis of the expression mechanism and molecular function of an oncogenic ERK-inducible tetraspanin protein in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 梨本 淳一郎、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] Elucidation of the activation mechanism of the p38/JNK pathways induced by oncogenic stress (2022)
  • 著者名/発表者名: 川瀧 紗英子、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: 医科学研究所 研究成果発表会
• [学会発表] Mutual regulation between MAPK phosphatases and the ERK pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 まりこ、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: 第22回 東京大学 生命科学シンポジウム (BIO-UT)
• [学会発表] 新規ERK誘導性遺伝子EIG1による発癌抑制機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高木 祐輔、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Elucidation of molecular mechanisms of ERK hyper-activation and drug-resistance in cancers with MEK1 mutations (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保田 裕二、藤岡 優子、高木 祐介、松原 大祐、飯島 正富、百瀬 功、中井 謙太、野田 展生、武川 睦寛
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Mutual regulation between MAPK phosphatases and the ERK pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 まりこ、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] p38/JNKにより発現制御されるmiRNA-Xは大腸癌においてアポトーシスを抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡海 紀子、中村 貴紀、武川 睦寛
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Analysis of gene expression profiles conferred by different Ras mutations derived from cancer or congenital diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: 王 かく、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] Physiological significance of cytoplasmic retention of SAPKK at high-density conditions (2022)
  • 著者名/発表者名: 三上 夏実、渡海 紀子、森泉 寿士、武川 睦寛
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] 環境ストレスに応答する細胞内情報伝達機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田 峻介、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] Regulation of genotoxic stress-induced apoptosis by signaling crosstalk between NF-kB and SAPK pathways (2021)
  • 著者名/発表者名: Yukari Shiozaki, Yuji Kubota and Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 48th IMSUT Founding Commemorative Symposium
• [学会発表] 細胞の生き死にを決定するアナログ-デジタル変換システムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森泉寿士、中村貴紀、曺永旻、河西通、武田洋幸、鈴木貴、武川睦寛
  • 学会等名: 第73回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] ERK誘導性の発癌を阻害する新規癌抑制因子の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙木祐輔、久保田裕二、武川睦寛
  • 学会等名: 2021年度AdAMS若手支援技術講習会
• [学会発表] 数理解析手法を駆使した「中心体複製開始機構とその破綻によって惹起される発癌機構」の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村 貴紀, 渡海 紀子, 中澤 崇, 森 竜樹, 鈴木 貴, 武川 睦寛
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Elucidation of the activation and drug-resistance mechanisms of diseases-associated MEK1 mutants (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuji Kubota, Yuko Fujioka, Nobuo N. Noda, and Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ERK誘導性の発癌を阻害する新規癌抑制遺伝子の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Takagi, Yuji Kubota, Hirotaka Takahashi, Tatsuya Sawasaki, Hidetaka Kosako, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] SAPKにより制御されているmiRNA-Xは大腸癌のアポトーシスを抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡海 紀子, 中村 貴紀, 武川 睦寛
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Mutual regulation between MAPK phosphatases and the ERK pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Mariko Saitoh, Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: G2 plus retreat
• [学会発表] DNA損傷ストレスにより活性化するシグナル伝達経路と細胞運命決定機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田裕二、塩崎ゆかり、武川睦寛
  • 学会等名: 第15回日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] DNA損傷ストレスに応答する細胞内シグナル伝達機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩崎ゆかり、久保田裕二、武川睦寛
  • 学会等名: CREST多細胞第三回領域会議
• [学会発表] Identification of a novel tumor suppressive gene that prevents ERK-induced tumorigenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Takagi, Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: CREST多細胞領域 第11回 Rising Star Webinar
• [学会発表] 数理解析を活用したストレス応答シグナル伝達機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 網羅的蛋白質合成システムと数理科学が拓く細胞内シグナル経路解明の新展開
  • 招待講演
• [学会発表] Formation of stress granules regulates cell fate decisions under stress conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of cellular stress responses by stress granule formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Phos-tag 電気泳動法を活用したMAPK phosphatase (MKP) とMAPK経路の相互調節機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 まりこ、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: 第72回日本電気泳動学会年会
• [学会発表] APEX2を用いた近位ビオチン標識法と質量分析を活用した熱刺激誘導性液-液相分離顆粒コアタンパク質の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田 碧, 中村 貴紀, 小迫 英尊, 武川 睦寛
  • 学会等名: 第72回日本電気泳動学会年会
• [学会発表] Analysis of DNA damage-induced activation of the SAPK signaling pathways (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩崎ゆかり、久保田裕二、武川睦寛
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Elucidation of the molecular mechanism and physiological function of the SAPK activation induced by oncogenic ERK signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Saeko Kawataki, Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] Identification of viral RNA sensor proteins as novel components of stress granules (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yoshioka, Takanori Nakamura, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] Analysis of novel carcinogenic mechanisms driven by K-RAS mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: 梨本 淳一郎、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] Functional analysis of a mitochondrial protein whose expression is suppressed by activation of the ERK pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Sakurai, Yusuke Takagi, Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] Analysis of the expression mechanism and molecular function of oncogenic ERK-inducible tetraspanin proteins in cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiho Sameshima, Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] Identification of a novel core protein essential for stress granule formation under heat shock conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoi Matsuda, Takanori Nakamura, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: G2 plus Retreat
• [学会発表] 発癌ストレスによって誘導されるSAPK経路活性化の分子機構と生理的意義の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川瀧 紗英子, 久保田 裕二, 武川 睦寛
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] ERK活性依存的に発現抑制されるミトコンドリア局在タンパク質の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 櫻井 文香, 高木 祐輔, 久保田 裕二, 武川 睦寛
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] 熱ショック誘導性ストレス顆粒形成を担う新規コアタンパク質の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田 碧, 中村 貴紀, 小迫 英尊, 武川 睦寛
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [備考] 分子シグナル制御分野ホームページ
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/index.html