| 研究課題/領域番号 |
21H02728
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49050:細菌学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
芦田 浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10535115)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | エフェクター / 赤痢菌 / 細胞死 / caspase-8 / apoptosis / 炎症 / 腸管病原菌 / necroptosis / pyroptosis / 病原細菌 / 自然免疫応答 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生体は感染早期に病原細菌の感染を感知し、自然免疫応答を誘導することで感染を効果的に阻止する。これに対し、多くの腸管病原菌はIII型分泌装置を通じて複数のエフェクターを宿主細胞内に分泌し、自然免疫応答を抑制する。興味深いことに、宿主側も病原細菌の自然免疫抑制を感知し、別の生体防御機構をバックアップとして発動させる「生体防御クロストーク」を有している。しかし、生体防御クロストークに関する知見は乏しく、それに対抗する病原細菌の生存戦略も未解明である。
そこで本研究では、腸管病原菌感染における宿主生体防御クロストーク発動機構とそれに対抗する病原細菌の感染戦略を解明する。
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| 研究実績の概要 |
生体は病原細菌の感染に対し、炎症や細胞死等の自然免疫応答を誘導することで感染を阻止する。これに対し、腸管病原菌はIII型分泌装置を通じて複数のエフェクターを宿主細胞内に分泌し、自然免疫応答を抑制する。興味深いことに、宿主側も病原細菌の自然免疫抑制を感知し、別の生体防御機構をバックアップとして発動させる「生体防御クロストーク」を有している。しかし、生体防御クロストークに関する知見は乏しく、それに対抗する病原細菌の生存戦略も未解明である。そこで本研究では、腸管病原菌感染における宿主生体防御クロストーク発動機構とそれに対抗する病原細菌の感染戦略を解明する。
申請者はこれまでに赤痢菌感染時のOspC1エフェクターによるCaspase-8活性化阻害がnecroptosis誘導の引き金になることを報告しているが、Caspase-8の活性化機構は明らかにされていない。そこで本年度は、感染の時系列を遡り、Caspase-8活性化を引き起こすPAMPsもしくはDAMPsを究明するとともに、赤痢菌感染における細胞死クロストーク機構の包括的な解明を目的とした。
各種赤痢菌エフェクター遺伝子欠損株を感染させ、Caspase-8活性を測定するスクリーニングを行った。この結果、野生株感染時に比べ、赤痢菌エフェクターO欠損株において、Caspase-8活性が有意に低下していた。エフェクターOの作用機序を解析したところ、感染初期の炎症抑制と引き換えに、Caspase-8活性化に伴うapoptosisを誘導することが明らかとなった。すなわち、赤痢菌感染において、エフェクターOによる炎症抑制はCaspase-8依存的なapoptosisを誘導する生体防御クロストーク発動の引き金となるが、赤痢菌はエフェクターOspC1を分泌することでapoptosisを抑制していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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