サイトカインデコイを介した自然リンパ球による炎症反応収束機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21H02750
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 本村 泰隆 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10587794)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 自然リンパ球 / サイトカインデコイ / 自然免疫 / 収束機構

研究開始時の研究の概要

自然免疫の司令塔となる自然リンパ球（ILC）は、獲得免疫が駆動するまでの感染初期に重要な役割を担う。ILCは、非免疫細胞の細胞死の際に放出される危機シグナルによって活性化し、一度炎症が誘導されると細胞死が加速するため、さらなる危機シグナルが放出され過剰なILCの活性化を引き起こしてしまう。つまり、ILC誘導性炎症に適切な炎症収束機構が存在しなければ、致死的な炎症につながることが考えられるが、その機構はいまだ明らかとなっていない。本研究では、サイトカインデコイ受容体に着目し、デコイ受容体を介したILCの炎症反応収束機構およびその破綻がもたらす疾患発症機序を明らかにする。

研究成果の概要

サイトカインにより惹起する自然リンパ球による炎症反応の収束にサイトカインデコイが寄与する可能性を解析するためシングルセルRNAシークエンスを行ったところ、ILCの活性化を誘導する上皮系細胞が主にそれぞれのサイトカインデコイを発現することを見出した。さらに、IL-33は、ILC2炎症反応を誘導するとともに、IL-33デコイの可溶性ST2産生を誘導した。可溶性ST2の産生は、IL-33を発現する肺胞上皮細胞に加え、IL-33の標的細胞であるマスト細胞、ILC2から見られたことから、ILC炎症の誘導と同時にサイトカインデコイによる炎症反応の収束機構が発動する負のフィードバック機構が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで免疫疾患の病態は、T細胞やB細胞による獲得免疫を中心に考えられてきた。そのため、獲得免疫を標的とした治療法の開発が試みられている。しかしながら、近年、自然リンパ球の存在が明らかとなり、様々な疾患に関与することが示されてきた。そのため、免疫疾患を理解するうえで、自然リンパ球を加味する必要性が出てきた。しかしながら、自然リンパ球の活性化機序の理解に比べ、自然リンパ球の反応収束機序についてはほとんどわかっていなかった。本研究では、自然リンパ球の炎症反応収束機構を明らかにしたことから、免疫疾患の病態理解、さらには治療法の開発を加速させる研究基盤となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Time-dependent cell-state selection identifies transiently expressed genes regulating ILC2 activation (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yumiko、Yamagishi Mai、Motomura Yasutaka、Kamatani Takashi、Oguchi Yusuke、Suzuki Nobutake、Kiniwa Tsuyoshi、Kabata Hiroki、Irie Misato、Tsunoda Tatsuhiko、Miya Fuyuki、Goda Keisuke、Ohara Osamu、Funatsu Takashi、Fukunaga Koichi、Moro Kazuyo、Uemura Sotaro、Shirasaki Yoshitaka
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 915-915
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05297-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of ILC2s through constitutive IFNγ signaling reduction leads to spontaneous pulmonary fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Natsuko Otaki, Yasutaka Motomura, Tommy Terooatea, S Thomas Kelly, Miho Mochizuki, Natsuki Takeno, Shigeo Koyasu, Miu Tamamitsu, Fuminori Sugihara, Junichi Kikuta, Hideya Kitamura, Yoshiki Shiraishi, Jun Miyanohara, Yuji Nagano, Yuji Saita, Takashi Ogura, Koichiro Asano, Aki Minoda, Kazuyo Moro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 8120-8120
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43336-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ILCs and Allergy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kabata Hiroki、Motomura Yasutaka、Kiniwa Tsuyoshi、Kobayashi Tetsuro、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 6 ページ: 75-95
  • DOI: 10.1007/978-981-16-8387-9_6
  • ISBN: 9789811683862, 9789811683879
• [雑誌論文] The discovery of group 2 innate lymphoid cells has changed the concept of type 2 immune diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tetsuro、Motomura Yasutaka、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 705-709
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab063
  • オープンアクセス
• [学会発表] Cytokine-induced IgE production from B1 cells exacerbates allergic inflammation (2024)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Motomura
  • 学会等名: 第52回日本免疫学術集会
• [学会発表] アレルギー病態における抗原非特異的IgEの役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本村泰隆
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 2型自然リンパ球とアレルギー疾患の難治化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本村 泰隆
  • 学会等名: 第7回日本アレルギー学会近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 気管支喘息病態を引き起こすサイトカインネットワーク (2022)
  • 著者名/発表者名: 本村 泰隆
  • 学会等名: 第71回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] ２型自然リンパ球による２型炎症 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本村 泰隆
  • 学会等名: 第5回眼科アレルギー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Group 2 innate lymphoid cells exacerbate allergic inflammation via an innate amplification circuit (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Motomura
  • 学会等名: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages (MMCB2020+1)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Type 2炎症におけるILC2の新たな役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本村 泰隆
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 招待講演