マイクロサテライト高度不安定性がんの免疫回避メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 21H02772
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 河津 正人 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 部長 (20401078)
• 研究分担者: 川添 彬人 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (20754675) ; 波江野 洋 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (70706754) ; 坂下 信悟 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40620638)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: マイクロサテライト不安定性 / 抗原提示 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 子宮頸部上皮内腫瘍 / 抗腫瘍免疫 / 大腸がん / 腫瘍免疫 / ロングリードシーケンサー / 全長転写産物解析 / 大腸癌 / 転写バリアント

研究開始時の研究の概要

マイクロサテライト高度不安定性（MSI-H）腫瘍に対して免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は顕著な効果を示し臨床上の有用性が示されているが、少なくとも半数程度の症例に対しては十分な効果が得られない。MSI-H腫瘍におけるICI治療有効性と関連するゲノム異常の報告は限られている。申請者は、MSI-H腫瘍の免疫ゲノム解析を進め、腫瘍免疫状態の違いと相関するゲノム異常を複数同定した。本研究課題ではそれらのゲノム異常と腫瘍免疫の相互作用の詳細な分子メカニズムを解明し、ICIをはじめとした腫瘍免疫療法の改良・開発のための基礎的知見を得ることを目的とした解析を行う。

研究成果の概要

マイクロサテライト不安定性（MSI-H）腫瘍について、抗腫瘍免疫ががん細胞を攻撃する際の目印として機能するHLAクラスI遺伝子に注目した解析を行なった。HLAクラスI遺伝子のアレルタイプと変異を高感度で解析することで、HLA機能の喪失が免疫回避、特に前がん状態から進行がんの状態への進展に深く関係することを明らかにした。さらに、MSI-H腫瘍の免疫チェックポイント阻害剤への応答性に関連する遺伝子変異を同定し、正確な予測に基づく治療戦略や新しい併用療法の開発に繋がる成果を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸がんの約5%を占めるマイクロサテライト不安定性（MSI-H）大腸がんでは免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が奏功するが、効果が得られない症例もあり、免疫回避のメカニズムの解明が求められている。本研究においてMSI-H腫瘍がどのように免疫の監視から逃れて増殖するのかを明らかにした。それによって、どのような症例にICIを用いるのか判断する方法や、ICIの効果を高めるための他の薬剤との併用方法の開発に繋がる知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of Pak1 in CD11c-Positive Cells Confers Resistance to Mouse Skin Carcinogenesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Okumura Kazuhiro、Morinaga Takao、Saito Megumi、Tokunaga Yurika、Otoyama Keisuke、Tanaka Sora、Isogai Eriko、Kawazu Masahito、Togashi Yosuke、Araki Kimi、Wakabayashi Yuichi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: - 号: 8 ページ: 1890-1893.e5
  • DOI: 10.1016/j.jid.2024.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stem-like progenitor and terminally differentiated TFH-like CD4+ T cell exhaustion in the tumor microenvironment (2024)
  • 著者名/発表者名: Zhou W, Kawashima S, Ishino T, Kawase K, Ueda Y, Yamashita K, Watanabe T, Kawazu M, Dansako H, Suzuki Y, Nishikawa H, Inozume T, Nagasaki J, Togashi Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: - 号: 2 ページ: 113797-113797
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113797
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High Expression of MHC Class I Overcomes Cancer Immunotherapy Resistance Due to IFNγ Signaling Pathway Defects (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawase K、Kawashima S、Nagasaki J、Inozume T、Tanji E、Kawazu M、Hanazawa T、Togashi Y
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: In press 号: 7 ページ: 895-908
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-22-0815
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome Doubling Shapes High-Grade Transformation and Novel EWSR1::LARP4 Fusion Shows SOX10 Immunostaining in Hyalinizing Clear Cell Carcinoma of Salivary Gland (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Kenya、Kawazu Masahito、Yoshimoto Seiichi、Ueno Toshihide、Omura Go、Saito Yuki、Ando Mizuo、Ryo Eigitsu、Sakyo Airi、Yoshida Akihiko、Yatabe Yasushi、Mano Hiroyuki、Mori Taisuke
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 103 号: 10 ページ: 100213-100213
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2023.100213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subclonal accumulation of immune escape mechanisms in microsatellite instability-high colorectal cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Niida A, Nagayama S, Saeki K, （中略）, Mizuno S, Kawazu M, Kohsaka S, Ueno T, Mano H, Ishihara S, Uemura M, Mori M, Doki Y, Eguchi H, Oshima M, Suzuki Y, Shibata T, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 129 号: 7 ページ: 1105-1118
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02395-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunologic Significance of CD80/CD86 or Major Histocompatibility Complex-II Expression in Thymic Epithelial Tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Hideki、Nagasaki Joji、Shimizu Daiki、Katsuya Yuki、Horinouchi Hidehito、Hosomi Yukio、Tanji Etsuko、Iwata Takekazu、Itami Makiko、Kawazu Masahito、Ohe Yuichiro、Suzuki Takuji、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Reports 巻: 4 号: 10 ページ: 100573-100573
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Strategic Approach to Heterogeneity Analysis of Cutaneous Adnexal Carcinomas Using Computational Pathology and Genomics (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yuuki、Ryo Eijitsu、Inoue Satoshi、Kawazu Masahito、Ueno Toshihide、Namikawa Kenjiro、Takahashi Akira、Ogata Dai、Yoshida Akihiko、Yamazaki Naoya、Mano Hiroyuki、Yatabe Yasushi、Mori Taisuke
  • 雑誌名: JID Innovations 巻: 3 号: 6 ページ: 100229-100229
  • DOI: 10.1016/j.xjidi.2023.100229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic mutations can induce a noninflamed tumour microenvironment via their original gene functions, despite deriving neoantigens (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishino Takamasa、Kawashima Shusuke、Tanji Etsuko、Ueno Toshihide、Ueda Youki、Ogasawara Sadahisa、Sato Kazuhito、Mano Hiroyuki、Ishihara Soichiro、Kato Naoya、Kawazu Masahito、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 号: 6 ページ: 1166-1175
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02165-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MSIMEP: Predicting microsatellite instability from microarray DNA methylation tumor profiles (2023)
  • 著者名/発表者名: Santamarina-Garcia M, Brea-Iglesias J, Bramsen JB, Fuentes-Losada M, Caneiro-Gomez FJ, Vazquez-Bueno JA, Lazare-Iglesias H, Fernandez-Diaz N, Sanchez-Rivadulla L, Betancor YZ, Ferreiro-Pantin M, Conesa-Zamora P, Antunez-Lopez JR, Kawazu M, Esteller M, Andersen CL, Tubio JMC, Lopez-Lopez R, Ruiz-Banobre J
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 3 ページ: 106127-106127
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106127
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Application of organoid culture from HPV18-positive small cell carcinoma of the uterine cervix for precision medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Hoshi D, Tsuchimochi S, Qian X, Toyohara Y, Kawata A, Wagatsuma R, Yamaguchi K, Yamamoto Y, Ikemura M, Sone K, Mori-Uchino M, Matsunaga H, Tsuruga T, Nagamatsu T, Kukimoto I, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Hippo Y, Osuga Y.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 12 号: 7 ページ: 8476-8489
  • DOI: 10.1002/cam4.5588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MYC/glutamine dependency is a therapeutic vulnerability in pancreatic cancer with deoxycytidine kinase inactivation-induced gemcitabine resistance (2023)
  • 著者名/発表者名: Dash Suman, Ueda Takeshi, Komuro Akiyoshi, Amano Hisayuki, Honda Masahiko, Kawazu Masahito, Okada Hitoshi.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: online publication 号: 5 ページ: 444-457
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-22-0554
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cells with stem‐like properties are associated with the development of HPV18‐positive cervical cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe Misako、Wada‐Hiraike Osamu(16)、Kawazu Masahito、Ushiku Tetsuo、Takeyama Haruko、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Mano Hiroyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 3 ページ: 885-895
  • DOI: 10.1111/cas.15664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mixed Response to Cancer Immunotherapy is Driven by Intratumor Heterogeneity and Differential Interlesion Immune Infiltration (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Morinaga, T. Inozume, Y. Togashi et al.
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 2 号: 7 ページ: 739-753
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HSP90 inhibition overcomes resistance to molecular targeted therapy in BRAFV600E mutant high-grade glioma (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasame J, Ikegaya N, Kawazu M, Natsumeda M, Hayashi T, Isoda M, Satomi K, Tomiyama A, Oshima A, Honma H, Miyake Y, Takabayashi K, Nakamura T, Ueno T, Matsushita Y, Iwashita H, Kanemaru Y, Murata H, Ryo A, Terashima K, Yamanaka S, Fujii Y, Mano H, Komori T, Ichimura K, Cahill DP, Wakimoto H, Yamamoto T, Tateishi K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2425-2439
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-21-3622
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exploration of predictive biomarkers for postoperative recurrence of stage II/III colorectal cancer using genomic sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Kishigami Fumishi、Tanaka Yosuke、Yamamoto Yoko、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Sato Kazuhito、Inoue Satoshi、Sugaya Saori、Ishihara Soichiro、Mano Hiroyuki、Kawazu Masahito
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 11 号: 18 ページ: 3457-3470
  • DOI: 10.1002/cam4.4710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptomic Profiling of MSI-H/dMMR Gastrointestinal Tumors to Identify Determinants of Responsiveness to Anti?PD-1 Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Chida K、Kawazoe A、Suzuki T、Kawazu M、Ueno T、Takenouchi K、Nakamura Y、Kuboki Y、Kotani D、Kojima T、Bando H、Mishima S、Kuwata T、Sakamoto N、Watanabe J、Mano H、Ikeda M、Shitara K、Endo I、Nakatsura T、Yoshino T
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 28 号: 10 ページ: 2110-2117
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-22-0041
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA Class I Analysis Provides Insight Into the Genetic and Epigenetic Background of Immune Evasion in Colorectal Cancer With High Microsatellite Instability (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawazu M, Ueno T, Saeki K, Sax N, Togashi Y, Kanaseki T, Chida K, Kishigami F, Sato K, Kojima S, Tanegashima T, Matsubara D, Tane K, Tanaka Y, Iinuma H, Hashiguchi Y, Hazama S, Khor SS, Tokunaga K, Tsuboi M, Niki T, Eto M, Shitara K, Torigoe T, Ishihara S, Aburatani H, Haeno H, Nishikawa H, Mano H
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 3 ページ: 799-812
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two novel high-risk adult B-cell acute lymphoblastic leukemia subtypes with high expression of CDX2and IDH1/2 mutations (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Takahiko、Ogawa Seishi, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 号: 12 ページ: 1850-1862
  • DOI: 10.1182/blood.2021011921
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 40 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-1 blockade therapy promotes infiltration of tumor-attacking exhausted T cell clonotypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Joji、Inozume Takashi、Yosuke Togashi et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 5 ページ: 110331-110331
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110331
  • NAID: 120007192058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcript-targeted analysis reveals isoform alterations and double-hop fusions in breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Namba Shinichi、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Kobayashi Kenya、Kawase Katsushige、Tanaka Yosuke、Inoue Satoshi、Kishigami Fumishi、Kawashima Shusuke、Maeda Noriko、Ogawa Tomoko、Hazama Shoichi、Togashi Yosuke、Ando Mizuo、Shiraishi Yuichi、Mano Hiroyuki、Kawazu Masahito
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1320-1320
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02833-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Inozume T, Kawazu M, Ueno T, Nagasaki J, Tanji E, Honobe A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kawasaki T, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Ikehara Y, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Matsue H, Togashi Y.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 9 号: 11 ページ: e003134-e003134
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003134
  • NAID: 120007175403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-omic profiling of peritoneal metastases in gastric cancer identifies molecular subtypes and therapeutic vulnerabilities (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yosuke、Chiwaki Fumiko、Kojima Shinya、Kawazu Masahito、Komatsu Masayuki、Ueno Toshihide、Inoue Satoshi、Sekine Shigeki、Matsusaki Keisuke、Matsushita Hiromichi、Boku Narikazu、Kanai Yae、Yatabe Yasushi、Sasaki Hiroki、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Nature Cancer 巻: 2 号: 9 ページ: 962-977
  • DOI: 10.1038/s43018-021-00240-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Low Tumor Mutational Burden and <i>PTEN</i> Mutations Are Predictors of a Negative Response to PD-1 Blockade in MSI-H/dMMR Gastrointestinal Tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Chida Keigo, Kawazoe Akihito, Kawazu Masahito et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 27 号: 13 ページ: 3714-3724
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-21-0401
  • NAID: 130008144997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KDM4B promotes acute myeloid leukemia associated with AML1‐ETO by regulating chromatin accessibility (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueda Takeshi、Kanai Akinori、Komuro Akiyoshi、Amano Hisayuki、Ota Kazushige、Honda Masahiko、Kawazu Masahito、Okada Hitoshi
  • 雑誌名: FASEB BioAdvances 巻: 3 号: 12 ページ: 1020-1033
  • DOI: 10.1096/fba.2021-00030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Kohsaka S, Kurokawa K, Shinno Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Suehara Y, Ishijima M, Goto Y, Kojima Y, Yonemori K, Hayashi T, Saito T, Shukuya T, Takahashi F, Takahashi K, Mano H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 号: 10 ページ: 4393-4403
  • DOI: 10.1111/cas.15084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of an optimal protocol for molecular profiling of tumor cells in pleural effusions at single-cell level (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Nakamura I, Ikegami M, Hasegawa N, Hayashi T, Ueno T, Kawazu M, Yagishita S, Goto Y, Shinno Y, Kojima Y, Takamochi K, Takahashi F, Takahashi K, Mano H, Kohsaka S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: － 号: 5 ページ: 2006-2019
  • DOI: 10.1111/cas.14821
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] High major histocompatibility complex class I expression overcomes cancer immunotherapy resistance due to interferon gamma signaling pathway defects (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawase K, Kawashima S, Nagasaki J, Inozume T, Yamamoto H, Kawazu M, Hanazawa T, Togashi Y
  • 学会等名: AACR annual meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] ロングリードシーケンサーを用いたがん関連転写バリアントの探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河津 正人、盛永 敬郎、リン ジェイソン
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] マイクロサテライト不安定性大腸癌における抗原提示機能障害 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河津正人
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳癌におけるTNS3バリアント発現差の同定と解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 盛永 敬郎、リン ジェイソン、河津 正人
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] High Resolution HLA Typing allows insight into Immune Evasion in Colon Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 河津正人
  • 学会等名: PacBio Asia Pacific Webinar Series
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロサテライト不安定性大腸がんの抗原提示機能障害の評価方法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河津正人
  • 学会等名: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Full-length Transcriptome Analysis of Breast Cancer with Iso-Seq (2021)
  • 著者名/発表者名: 河津正人
  • 学会等名: PacBio Virtual User Meeting
  • 招待講演
• [図書] 第１章－２ 染色体・ゲノム異常、日本臨床腫瘍学会（編）新臨床腫瘍学（改訂第7版） (2024)
  • 著者名/発表者名: 河津正人
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524204267
• [図書] 第３章-４ がん細胞からみた免疫応答とゲノミクス、もっとよくわかる！腫瘍免疫学 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西川 博嘉（編）
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 4758122121
• [図書] 第４章-４ ゲノムからみたがん免疫プレシジョン医療、もっとよくわかる！腫瘍免疫学 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西川 博嘉（編）
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 4758122121