| 研究課題/領域番号 |
21H02777
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
内藤 幹彦 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任教授 (00198011)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
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| キーワード | 融合タンパク質 / 脱ユビキチン化酵素 / タンパク質分解 / PROTAC / SNIPER / ユビキチン / がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
染色体転座等によってがん細胞に生じた融合遺伝子は、がん特異的融合タンパク質をコードする。これらの融合タンパク質は通常は細胞内でタンパク質の品質管理機構によって認識され、ユビキチン修飾を受けた後プロテアソームで分解される。しかし多くのがん細胞でこれらの融合タンパク質が安定に発現することから、がん細胞にはこれらの融合タンパク質の分解を抑制する機構が存在すると考えられている。本研究では、がん細胞の増殖に重要ながん特異的融合タンパク質の分解を抑制する脱ユビキチン化酵素を同定し、がん細胞で融合タンパク質が安定に発現するメカニズムを明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
染色体転座等によってがん細胞に生じた融合遺伝子は、正常細胞には存在しないがん特異的融合タンパク質をコードする。これらの融合タンパク質の一部は細胞がん化に決定的な役割を果たしている事が知られており、がん治療の標的タンパク質としても重要である。本研究では、がん特異的融合タンパク質が安定に発現するために必要な脱ユビキチン化酵素の探索を行うと共に、各種がん特異的融合タンパク質の分解を誘導する新規化合物の開発を行い、FGFR3-TACC3、EML4-ALK、NPM-ALK、FLT3-ITDを分解するPROTAC/SNIPER化合物を開発した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん特異的融合タンパク質の一部は細胞のがん化に決定的な役割を果たしており、がんの治療標的分子として重要である。本研究で開発した、FGFR3-TACC3、EML4-ALK、 NPM-ALK、FLT3-ITDを分解する新規PROTAC/SNIPER化合物は、これらの融合タンパク質を発現するがん細胞に対する特異的な抗がん剤を開発するためのリード化合物となる可能性が考えられる。
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