| 研究課題/領域番号 |
21H02879
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
森尾 友宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30239628)
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| 研究分担者 |
尾崎 富美子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, プロジェクト助教 (60795277)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
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| キーワード | 原発性免疫不全症 / リンパ球分化 / 転写調節 / ダイマー / イカロス / アイオロス / arosファミリー分子 / Ikarosファミリー分子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
IKZFファミリー分子は造血細胞系に発現し、その異常は免疫異常症やリンパ系悪性腫瘍の発症に関与している。一方、ホモダイマー、ヘテロダイマーの機能差異や、変異部位により異なる表現型の分子病態は未だに不明である。本研究では、IKZF1, 3を中心に、ホモダイマー、ヘテロダイマーの機能を検証する系を確立し、構造による機能差異を明らかにし、さらにモノマーの機能や、isoformの時空間的・機能的解析に研究を展開する。病態解析としては疾患でのIKZF3変異を中心として、分子動態の修飾や、疾患発生の分子機構を明らかにする。また、転写因子異常症での遅発性発症の分子機構につき、制御領域の経時的変化や後成的修飾を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
IKZF転写因子のホモ/ヘテロダイマーの機能的差異検証のため、split GFP/AirID系の導入検討を行った。またIkzf3 G159R, N160S, Ikzf1 N159Sなど様々なマウスを作成し、骨髄や二次リンパ組織で免疫細胞解析や発現調節機構解析を行った。G159R, N160Sは異なる機能異常を有することやIkzf3 N160SはIkzf1の機能阻害、homing阻害が病態の一部を担うことを示した。マウスから経時的に細胞、核酸の取得を行い、変異蓄積、転写因子アクセシビリティなどの解析が行える準備が整った。国際共同研究から、新規IKZF3変異を同定し、変異分子の機能解析を行った。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
まず今まで明らかでなかった先天性免疫異常症の責任遺伝子、遺伝子変異が明らかになり、疾患の理解に繋がった。国際共同研究からIKZF3以外の分子の異常も判明した。また、IKZFファミリータンパクの異常による易感染性、自己免疫疾患、悪性腫瘍発症の分子機能を知ることは、これらの疾患の一般的な分子病態の解明や、治療法の開発に繋がると期待される。さらに、ホモダイマー、ヘテロダイマーを形成する転写因子の機能的差異が明らかになれば、発生や分化、腫瘍発生等の分子機能がより明確になり、生体内における分子間相互作用や、複雑な転写制御の理解の一助になると予想される。
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