上皮、間葉系肝癌幹細胞による間質細胞リプログラミングの解明とその診断治療への応用

• 研究課題/領域番号: 21H02900
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山下 太郎 金沢大学, 医学系, 教授 (90377432)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / 遠隔転移 / 上皮間葉転換 / 肝癌

研究開始時の研究の概要

癌幹細胞は浸潤先端で間質細胞に接して存在し、癌幹細胞によりリプログラミングを受
けた間質細胞では血管新生や線維化、免疫チェックポイントなど、癌治療における重要な標
的分子が発現する。本研究は代表的な難治癌である肝細胞癌に着目し、上皮系、間葉系の異
なる癌幹細胞が間質細胞のリプログラミングに与える影響を１細胞レベルで網羅的に解明し、間質細胞を標的とした難治性肝癌に対する新たな診断治療標的分子の導出を目指す。

研究成果の概要

肝癌の発生維持に必須の集団である癌幹細胞について、肝癌幹細胞には上皮系、間葉系の2種類が存在し、それぞれ細胞周期シグナル、上皮間葉転換シグナル活性が異なることを見出してきた。本研究では肝癌細胞および間質細胞における遺伝子発現変化、間質細胞のリプログラミング過程をトランスクリプトーム解析で網羅的に検討した。癌関連線維芽細胞との共培養により、上皮系癌幹細胞を有する肝癌細胞株に新たに間葉系肝癌幹細胞を誘導すること、遠隔転移を促すこと、この現象に関わる転写因子としてJUNBが関わること、浸潤先端領域での上皮間葉転換細胞リプログラミングを行うこと、新たな肝がん治療標的分子候補であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝細胞癌の遠隔転移は患者の予後不良につながる一方、遠隔転移プログラムを阻害する治療薬はない。我々はCD90陽性癌幹細胞が遠隔転移を起こし、その血清マーカーとしてLG2mを同定したが、治療薬候補はまだ開発できていない。本研究では上皮系癌幹細胞から間葉系癌幹細胞が出現する機序として癌関連線維芽細胞の役割を同定、その機序として腫瘍辺縁部におけるJUNBの活性化を見出し、JUNB過剰発現が遠隔転移を起こすことを同定した。本研究成果から、JUNBを標的にした薬物候補の開発が肝細胞癌の遠隔転移阻害剤として有望な可能性が示唆され、新たな癌分子標的の創出に至ったと考える。

研究成果

• [雑誌論文] BMP9-ID1 Pathway Attenuates N6-Methyladenosine Levels of CyclinD1 to Promote Cell Proliferation in Hepatocellular Carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Han Chen, Mingming Zhang, Jianhao Li, Miao Liu, Dan Cao, Ying-Yi Li, Taro Yamashita, Kouki Nio, Hong Tang
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 25 号: 2 ページ: 1-21
  • DOI: 10.3390/ijms25020981
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Beta-Hydroxyisovaleryl-Shikonin Eradicates Epithelial Cell Adhesion Molecule-Positive Liver Cancer Stem Cells by Suppressing dUTP Pyrophosphatase Expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Asahina 1, Hajime Takatori 1, Kouki Nio 1, Hikari Okada 1, Takehiro Hayashi 1, Tomoyuki Hayashi 1, Tomomi Hashiba 1, Tsuyoshi Suda 1, Masaki Nishitani 1, Saiho Sugimoto 1, Masao Honda 1, Shuichi Kaneko 1, Taro Yamashita 1
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 24 号: 22 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3390/ijms242216283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of longer telomere length in cancer cells and cancer-associated fibroblasts with worse prognosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Ye J, Yamakawa K, Mukai Y, Azuma K, Wu L, Masutomi K, Yamashita T, Daigo Y, Miyagi Y, Yokose T, Oshima T, Ito H, Morinaga S, Kishida T, Minamoto T, Kojima M, Kaneko S, Haba R, Kontani K, Kanaji N, Okano K, Muto-Ishizuka M, Yokohira M, Saoo K, Imaida K, Suizu F.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst . 巻: 115 号: 2 ページ: 208-218
  • DOI: 10.1093/jnci/djac226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXM1 Is a Novel Molecular Target of AFP-Positive Hepatocellular Carcinoma Abrogated by Proteasome Inhibition (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Ru、Okada Hikari、Yamashita Taro、Nio Kouki、Chen Han、Li Yingyi、Shimakami Tetsuro、Takatori Hajime、Arai Kuniaki、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 15 ページ: 8305-8305
  • DOI: 10.3390/ijms23158305
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BMP9-ID1 Signaling Activates HIF-1α and VEGFA Expression to Promote Tumor Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Chen Han、Nio Kouki、Tang Hong、Yamashita Taro、Okada Hikari、Li Yingyi、Doan Phuong Thi Bich、Li Ru、Lv Junyan、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 3 ページ: 1475-1475
  • DOI: 10.3390/ijms23031475
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of hTERT at threonine 249 is a novel tumor biomarker of aggressive cancer with poor prognosis in multiple organs (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Yamashita T, Ye J, Yasukawa M, Yamakawa K, Mukai Y, Machitani M, Daigo Y, Miyagi Y, Yokose T, Oshima T, Ito H, Morinaga S, Kishida T, Minamoto T, Yamada S, Takei J, Kaneko MK, Kojima M, Kaneko S, Masaki T, Hirata M, Haba R, Kontani K, Kanaji N, Miyatake N, Okano K, Kato Y, Masutomi K
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 257 号: 2 ページ: 172-185
  • DOI: 10.1002/path.5876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dickkopf-1 Promotes Angiogenesis and is a Biomarker for Hepatic Stem Cell-like Hepatocellular Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suda T, Yamashita T, Sunagozaka H, Okada H, Nio K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 号: 5 ページ: 1-17
  • DOI: 10.3390/ijms23052801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver cancer stem cells: Recent progress in basic and clinical research. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Regen Ther. 巻: 17 ページ: 34-37
  • DOI: 10.1016/j.reth.2021.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum laminin γ2 monomer as a novel diagnostic and predictive biomarker for hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: T Yamashita, N Koshikawa, T Shimakami, T Terashima, M Nakagawa, K Nio, R Horii, N Iida, K Kawaguchi, K Arai, Y Sakai, T Yamashita, E Mizukoshi, M Honda, A Kitao, S Kobayashi, S Takahara, Y Imai, K Yoshimura, T Murayama, Y Nakamoto, E Yoshida, T Yoshimura, M Seiki, S Kaneko.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: - 号: 2 ページ: 760-775
  • DOI: 10.1002/hep.31758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新たな肝がん腫瘍マーカー、ラミニンγ2単鎖の有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山下太郎
  • 学会等名: 日本消化器病学会北陸支部第48回教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝炎・肝がんにおけるラミニンγ2単鎖発言の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山下太郎
  • 学会等名: 日本消化器病学会関東支部第374回例会／特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] 新たな肝がん腫瘍マーカー、ラミニンγ2単鎖測定の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山下太郎
  • 学会等名: 第88回日本消化器病学会北陸支部生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] AFP陽性肝細胞癌に高発現するFOXM1を標的とした プロテアソーム阻害剤Carfilzomibの治療効果検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丹尾幸樹、山下太郎、金子周一
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
• [学会発表] 5.Recent progress in basic and clinical research of liver cancer stem cells: correlation of liver cancer stem cells with molecular hepatocellular carcinoma subclasses (2021)
  • 著者名/発表者名: 山下太郎
  • 学会等名: 7th Asian Conference on Tumor Ablation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recent progress in basic and clinical research of liver cancer stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 山下太郎
  • 学会等名: APASL Oncology 2021
  • 国際学会 / 招待講演