肝疾患病態進展による腸-肝臓-脳自律神経反射の破綻が諸臓器に及ぼす影響について

• 研究課題/領域番号: 21H02906
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 寺谷 俊昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (40624408)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 脳腸相関 / 迷走神経 / 肝星細胞 / 肝脳相関 / 肝肺相関 / 臓器相関 / 迷走神経電気刺激 / 肝臓病 / 肝臓星細胞

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、”肝疾患合併症における腸-肝-脳自律神経反射の役割の解明”と”肝臓内の神経維持・活性化機構の解明”の2つである。これまで、肝疾患合併症の発症・進展は、腸肝循環を介して代謝されるべき腸内細菌関連因子が肝臓内に蓄積し、それらが血中に漏出することで惹起されると考えられてきた。臓器間のコミュニケーション手段として、神経系も極めて重要である。そこで、我々は、肝臓を支配する神経と他臓器を支配する神経の連なりを解析していき、そのネットワーク維持に重要な因子を同定していく。同定したネットワーク因子が肝機能、消化管、さらにその他臓器に及ぼす影響を動物モデルで詳細に解析する。

研究実績の概要

肝機能低下や肝疾患は消化器、脾臓、心臓、肺、腎臓などの臓器機能や病態形成に深く関与する。特に肝疾患で併発する呼吸器障害は、肝肺症候群と呼ばれ、患者QOLを低下させた上で患者生命そのものを脅かす。慢性的な肝機能の低下により蓄積した血管拡張物質が肝肺症候群の原因とされてきたが、現在までに詳細な病態形成機序は示されていない。本研究では、これまで詳細でなかった肝臓内神経線維の維持・活性化機構を解明し、肝臓内神経線維変性を起因とした肝疾患合併症(肝肺症候群や肝腎症候群など)の発症増悪機序の解明を目指す。
肝臓内を走行する求心性神経の由来を探索するため、逆行性トレーサーをマウス肝臓内に打ち込んだ。逆行性蛍光トレーサーを投与3日目にマウスを屠殺して、迷走神経節および後根神経節を回収した。これら神経節を薄切して顕微鏡観察を実施したところ、左迷走神経節及びTh4レベルの後根神経節内神経細胞において陽性細胞を検出した。一方で、肝臓線維化モデルマウスの肝臓内に逆行性トレーサーを投与したところ、コントロールマウスで検出された蛍光シグナルが消失していた。これらの結果は、肝臓線維化病態の進展に伴い、肝臓から脳へとシグナルを伝える求心性神経の脱落を示唆している。肝臓線維化に伴う、求心性神経の脱落機序を解明するため、求心性迷走神経細胞と肝星細胞の共培養を行った。コントロールマウス由来の肝星細胞と比較して、肝臓線維化モデルマウス由来の肝星細胞は、神経細胞のアポトーシスを誘導した。肝星細胞は活性化に伴い、求心性神経を変性させることが示唆された。
当該年度の解析により、肝臓線維化病態の進展に伴う、肝星細胞の活性化が、肝脳相関を撹乱を引き起こすことが考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度は、in vivo及びin vitro解析を実施して、肝臓線維化病態による肝脳相関破綻機序の一部を解明できた。これらの結果を得られたことにより、本事業の目標を概ね達成していると考えられた。

今後の研究の推進方策

肝肺症候群における肝脳相関の役割を明確にするため、迷走神経切除マウス及び肝臓線維化モデルマウスを用いて喘息病態を作製する。これらモデル動物の喘息病態は、病理組織標本・血清学的解析・肺および肝臓内免疫細胞のプロファイリングを実施して評価する。

研究成果

• [雑誌論文] Myeloid TLR4 signaling promotes post-injury withdrawal resolution of murine liver fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takimoto Yoichi、Chu Po-sung、Nakamoto Nobuhiro、Hagihara Yuya、Mikami Yohei、Miyamoto Kentaro、Morikawa Rei、Teratani Toshiaki、Taniki Nobuhito、Fujimori Sota、Suzuki Takahiro、Koda Yuzo、Ishihara Rino、Ichikawa Masataka、Honda Akira、Kanai Takanori
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 3 ページ: 106220-106220
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell transcriptomics of human gut T cells identifies cytotoxic CD4+CD8A+ T cells related to mouse CD4 cytotoxic T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanemoto Shun,Sujino Tomohisa,Miyamoto Kentaro,Moody Jonathan,Yoshimatsu Yusuke,Ando Yoshinari,Koya Ikuko,Harada Yosuke,Tojo Anna Okuzawa,Ono Keiko,Hayashi Yukie,Takabayashi Kaoru,Okabayashi Koji,Teratani Toshiaki,Mikami Yohei,Nakamoto Nobuhiro,Hosoe Naoki,Ogata Haruhiko,Hon Chung-Chau,Shin Jay W,Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 977117-977117
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.977117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enrichment of type I interferon signaling in colonic group 2 innate lymphoid cells in experimental colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie Emi、Ishihara Rino、Mizushima Ichiro、Hatai Shunya、Hagihara Yuya、Takada Yoshiaki、Tsunoda Junya、Iwata Kentaro、Matsubara Yuta、Yoshimatsu Yusuke、Kiyohara Hiroki、Taniki Nobuhito、Sujino Tomohisa、Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Ogata Haruhiko、Teratani Toshiaki、Nakamoto Nobuhiro、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 01-10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.982827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCR9 axis inhibition enhances hepatic migration of plasmacytoid DCs and protects against liver injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Koda Y, Nakamoto N, Chu PS, Teratani T, Ueno A, Amiya T, Taniki N, Chiba S, Miyamoto K, Sakamoto M, Kanai T.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 17
  • DOI: 10.1172/jci.insight.159910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroimmune crosstalk in the gut and liver. (2022)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Mikami Y, Kanai T.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 号: 9 ページ: 475-484
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th17 cells in the liver: balancing autoimmunity and pathogen defense (2022)
  • 著者名/発表者名: Taniki Nobuhito、Nakamoto Nobuhiro、Chu Po-Sung、Ichikawa Masataka、Teratani Toshiaki、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathology 巻: - 号: 4 ページ: 509-526
  • DOI: 10.1007/s00281-022-00917-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organ and brain crosstalk: The liver-brain axis in gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Yuta、Kiyohara Hiroki、Teratani Toshiaki、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 205 ページ: 108915-108915
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic Adenosine Triphosphate Reduction Through the Short-Chain Fatty Acids-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ-Uncoupling Protein 2 Axis Alleviates Immune-Mediated Acute Hepatitis in Inulin-Supplemented Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A, Teratani T, Chu PS, Suzuki T, Taniki N, Mikami Y, Shiba S, Morikawa R, Amiya T, Aoki R, Kanai T, Nakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 12 号: 9 ページ: 1555-1570
  • DOI: 10.1002/hep4.1742
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8+ tissue-resident memory T cells promote liver fibrosis resolution by inducing apoptosis of hepatic stellate cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Koda Yuzo、Teratani Toshiaki、Chu Po-Sung、Hagihara Yuya、Mikami Yohei、Harada Yosuke、Tsujikawa Hanako、Miyamoto Kentaro、Suzuki Takahiro、Taniki Nobuhito、Sujino Tomohisa、Sakamoto Michiie、Kanai Takanori、Nakamoto Nobuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 4474-4474
  • DOI: 10.1038/s41467-021-24734-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 4 deficiency augments liver fibrosis in liver diseases such as nonalcoholic steatohepatitis in mice through enhanced free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T., Tomita K., Wada A., Sugihara N., Higashiyama M., Inaba K., Horiuchi K., Hanawa Y., Nishii S., Mizoguchi A., Tanemoto R., Ito S., Okada Y., Kurihara C., Akita Y., Narimatsu K., Watanabe C., Komoto S., Oike Y., Miura S., Hokari R., Kanai T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 5 ページ: 580-592
  • DOI: 10.1111/hepr.13603
  • 査読あり / オープンアクセス