| 研究課題/領域番号 |
21H02943
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
新熊 悟 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (00613788)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | 表皮水疱症 / 復帰変異モザイク / 相同組換え / 細胞競合 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
遺伝子治療は遺伝性皮膚疾患の根治的治療の有望な選択肢である。しかし、遺伝子治療した細胞の全身移植は、安全面やコスト面から実現困難である。もし遺伝子治療した細胞が周囲に対し優位に増殖した場合、最小限の移植で広範囲にその効果を波及することが可能になる。近年、様々な遺伝性皮膚疾患で後天的に一部の皮膚の遺伝子が正常化することが明らかになった。興味深いことに表皮水疱症の正常化部分の面積は他の疾患に比し極めて大きく、増殖優位性を獲得していることが示唆される。そこで、本研究では、遺伝子編集技術により正常化した皮膚を有する表皮水疱症モデルマウスを作製し、表皮細胞の増殖優位性の獲得機序を解明する。
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| 研究実績の概要 |
一部の遺伝性皮膚疾患では、後天的に一部の遺伝子が正常化する復帰変異モザイクが認められる。これは体細胞分裂時の相同組換え（染色体組換え）によって生じる。近年、この復帰変異モザイク細胞を用いた再生医療が臨床応用化された。この復帰変異モザイクは様々な遺伝性皮膚疾患で認められる。表皮－真皮間の接着タンパク質の異常によって全身に水疱・びらんを生じる表皮水疱症の復帰変異モザイクの面積は他の疾患に比し極めて大きい。しかし、疾患ごとに認められる復帰変異モザイクの大きさの違いに関する研究は皆無である。この機序を解明し、効率的に機能不全に陥った細胞を正常な細胞と置換することが可能になれば、遺伝子治療や再生医療技術の発展に大きく寄与することが期待できる。
復帰変異モザイク細胞の増殖優位性の獲得機序を解明できれば、遺伝子治療した細胞に増殖優位性を獲得させることが可能になると考えた。そこで、本研究では①復帰変異モザイクを有する表皮水疱症モデルマウスを作製し、②細胞競合に優位な表皮幹細胞の同定を試みた。
複合ヘテロCol17欠損表皮水疱症モデルマウスに対してCRISPR/Cas9発現AAVベクターを皮内投与することにより、復帰変異モザイクの誘導に成功した。さらに、生体内における復帰変異モザイクは、毛包部で認められることが多く、毛包表皮幹細胞を含めた毛包部に復帰変異モザイクが誘導されることにより、復帰変異モザイクが増殖していく可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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