研究課題
基盤研究(B)
世界のエイズ死因第2位のクリプトコックス髄膜炎は、潜伏感染後に再活性化することで発症するとの認識に変わりつつある。しかし、その詳細については未だ不明であり、適切な動物モデルを用いた研究が求められている。我々は、本真菌の主要なT細胞抗原を特異的に認識する受容体を高発現するトランスジェニックマウスを樹立し、本マウスを用いた潜伏感染・再活性化発症モデルの作製に成功している。本研究では、このモデルを用いることで、クリプトコックスの潜伏感染及び再活性化発症について解析し、その免疫機序を明らかにする。
これまでに、クリプトコックス抗原特異的T細胞受容体を発現するトランスジェニックマウス（CnT-II）を用いて作製した潜在性感染（LCNI）モデルに免疫抑制剤を投与することでクリプトコックス症の内因性再燃発症を再現することを試みてきた。これまでの研究により、我々のLCNIモデルに新規免疫抑制剤Fingolimodo（FTY720）を投与することで肺内のTh1免疫応答を抑制し、メモリーT（Tm）細胞を減少させるとともに、潜伏感染真菌が内因性再燃することを見出してきた。本年度は、CnT-IIマウスの脾臓から精製したナイーブT（Tnaive）細胞をTh1分化メディウム存在下抗CD3抗体で刺激することにより誘導したエフェクターＴ（Teff）細胞からメモリーマーカーを発現するT（Tm）細胞に分化させることに成功した。このモデルを用いることで、FTY720が抗CD3抗体刺激によるTnaive細胞の増殖反応やTeff細胞への分化誘導に影響を与えないことを明らかにしており、現在Teff細胞からTm細胞への分化誘導にどのような影響を与えるかについて解析を進めている。更に、他の免疫抑制剤としてデキサメサゾン（Dx）やFK506を用いて検討したが、Dx投与では内因性再燃が観察されるものの、肺内白血球への強い傷害作用がみられメモリー免疫応答の解析は困難であった。一方、FK506では内因性再燃が認められず、本真菌への直接的な増殖抑制活性を示すことが分かり内因性再燃モデルの作成に適さないことが明らかとなった。本年度の解析から、FTY720による内因性再燃機序としてTm細胞の分化維持に影響を及ぼす可能性が示唆され、更に詳細な解析を進めることが必要と考えられた。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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