抗イディオタイプ抗体を用いた新型コロナウイルス中和抗体誘導の基礎研究

• 研究課題/領域番号: 21H02970
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松下 修三 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 特任教授 (00199788)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 新型コロナウイルス感染症（COVID-19） / SARS-CoV-2 / 中和抗体 / 抗イディオタイプ抗体 / 感染症 / 内科 / ウイルス

研究開始時の研究の概要

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する有効なワクチン開発は世界的課題である。原因ウイルスであるSARS-CoV-2に対する中和抗体は、ウイルスの感染阻止に中心的役割を果たす。我々は、令和2年度までに、COVID-19の回復期症例から、SARS-CoV-2を低濃度で強力に中和する単クローン抗体（9-105、10-121）を樹立した（特願2020-143055）。我々は、また、中和抗体に対する抗イディオタイプ抗体を効率的に作成する方法を確立した。本研究では、SARS-CoV-2中和抗体に対する多様な抗イディオタイプ抗体を作成し、これらを用いた中和抗体誘導法の確立を目指す。

研究成果の概要

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する有効なワクチン開発は世界的課題である。我々は、SARS-CoV-2に対する強力な中和単クローン抗体（9-105）に対する抗イディオタイプ抗体を作成した。しかしながら、2022年にはオミクロン株の流行という新しい局面を迎えた為、オミクロン株に対して交差中和活性の強い中和単クローン抗体（4-66）を新たに分離し、これに対する抗イディオタイプ抗体パネルを作製中である。これらの抗イディオタイプ抗体が認識するB細胞をコロナブレークスルー感染症例の末梢血からsingle cell sortingで取得し、その産生抗体の生物活性を検討する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の目的は、SARS-CoV-2中和抗体に対する抗イディオタイプ抗体パネルを作成し、特異的な中和抗体誘導の可能性を調べるところにある。現在、スパイク蛋白全長のmRNAワクチンが用いられているが、誘導できる抗体の大部分は非中和抗体である。一方、抗イディオタイプ抗体を用いる戦略は、強力な中和抗体のみを特異的に誘導する。特に、オミクロン株の抗原ドリフトに対応する広域中和抗体反応の誘導は、既存のワクチンでは困難と考えられる。現在もSARS-CoV-2は免疫逃避を繰り返しながら、コロナのパンデミックは続いている。抗イディオタイプ抗体ワクチンは効率よく交差中和抗体を誘導し、感染制御を可能にする。

研究成果

• [雑誌論文] Differential Ability of Spike Protein of SARS-CoV-2 Variants to Downregulate ACE2 (2024)
  • 著者名/発表者名: Maeda Yosuke、Toyoda Mako、Kuwata Takeo、Terasawa Hiromi、Tokugawa Umiru、Monde Kazuaki、Sawa Tomohiro、Ueno Takamasa、Matsushita Shuzo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 号: 2 ページ: 1353-1353
  • DOI: 10.3390/ijms25021353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Longitudinal analysis of neutralization in sera from HCWs receiving 2 doses of Omicron BA.4/5-adapted bivalent vaccine. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Ichikawa Y, Matsumoto S, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Infect 巻: 87 号: 5 ページ: e79-e82
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2023.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutralization against Omicron sublineages (BA.2/BA.5/BQ.1.1/XBB/XBB.1.5) in bivalent BNT162b2-vaccinated HCWs with or without risk factors, or following BT infection with Omicron. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Otsu S, Uemura Y, Ichikawa Y, Matsumoto S, Higashi-Kuwata N, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 17404-17404
  • DOI: 10.1038/s41598-023-44484-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Neutralizing Activity against Omicron Subvariants in BA.5 Breakthrough Infection and Three-Dose Vaccination Using a Novel Chemiluminescence-Based, Virus-Mediated Cytopathic Assay (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Mako、Tan Toong Seng、Motozono Chihiro、Barabona Godfrey、Yonekawa Akiko、Shimono Nobuyuki、Minami Rumi、Nagasaki Yoji、Miyashita Yusuke、Oshiumi Hiroyuki、Nakamura Kimitoshi、Matsushita Shuzo、Kuwata Takeo、Ueno Takamasa
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 11 号: 4 ページ: 00660-23
  • DOI: 10.1128/spectrum.00660-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of neutralization activity against Omicron BA.2/BA.5 in sera from HCWs receiving heterologous/homologous COVID-19 vaccines. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Ichikawa Y, Uemura Y, Matsumoto S, Maeda K, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Infect 巻: 86 号: 5 ページ: e130-e132
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2023.01.038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of neutralization activity against Omicron BA.2/BA.5 in sera from HCWs receiving heterologous/homologous COVID-19 vaccines. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Ichikawa Y, Uemura Y, Matsumoto S, Maeda K,, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Journal of Infection 2023 in press. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a Novel CD4 Mimetic Compound YIR-821 against HIV-1 Clinical Isolates (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kaho、Kuwata Takeo、Tolbert William D.、Richard Jonathan、Ding Shilei、Prevost Jeremie、Takahama Shokichi、Judicate George P.、Ueno Takamasa、Nakata Hirotomo、Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Tamamura Hirokazu、Smith Amos B.、Pazgier Marzena、Finzi Andres、Matsushita Shuzo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97 号: 1
  • DOI: 10.1128/jvi.01638-22
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restoration of Neutralization Activity Against Omicron BA.2 and BA.5 in Older Adults and Individuals With Risk Factors Following the Fourth Dose of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 BNT162b2 Vaccine. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Otsu S, Ichikawa Y, Higashi-Kuwata N, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Infect Dis. 巻: 227 号: 1 ページ: 161-163
  • DOI: 10.1093/infdis/jiac393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity to a CD4 mimic of a consensus clone of monkey-adapted CCR5-tropic SHIV-MK38C (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Kanako、Yamaura Mizuki、Sakawaki Hiromi、Himeno Ai、Pisil Yalcin、Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Tamamura Hirokazu、Matsushita Shuzo、Miura Tomoyuki
  • 雑誌名: Virology 巻: 578 ページ: 171-179
  • DOI: 10.1016/j.virol.2022.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and characterization of a panel of anti-idiotype antibodies to 1C10 that cross-neutralize HIV-1 subtype B viruses (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaku Yu、Matsumoto Kaho、Kuwata Takeo、Zahid Hasan Md、Biswas Shashwata、Gorny Miroslaw K.、Matsushita Shuzo
  • 雑誌名: Frontiers in Virology 巻: 2 ページ: 932187-932187
  • DOI: 10.3389/fviro.2022.932187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hybrids of small CD4 mimics and gp41-related peptides as dual-target HIV entry inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Rongyi、Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Liu Yishan、Yoshimura Kazuhisa、Matsushita Shuzo、Harada Shigeyoshi、Tamamura Hirokazu
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 76 ページ: 117083-117083
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploratory studies on soluble small molecule CD4 mimics as HIV entry inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Konno Kiju、Masuda Ami、Takahashi Kohei、Ohashi Nami、Yoshimura Kazuhisa、Kuwata Takeo、Matsushita Shuzo、Harada Shigeyoshi、Tamamura Hirokazu
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 56 ページ: 116616-116616
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.116616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonality of HIV-1 and HTLV-1 infected cells in naturally coinfected individuals (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Cook L, Rowan AG, Melamed A, Turpin J, Ito J, Islam S, Miyazato P, Tan B, Matsuo M, Miyakawa T, Nakata H, Matsushita S, Taylor GP, Bangham CRM, Kimura S, Satou Y.
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 0 号: 2 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1093/infdis/jiab202
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A widely distributed HIV-1 provirus elimination assay to evaluate latency-reversing agents in vitro (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Islam S, Takada T,Tsuchiya K, Tan BJY, Hattori S, Katsuya H, Kitagawa K, Kim KS, Matsuo M, Sugata K, Delino NS, Gatanaga H, Yoshimura K, Matsushita S, Mitsuya H, Iwami S, Satou Y, Maeda K
  • 雑誌名: Cell Reports Methods 巻: 1 号: 8 ページ: 100122-100122
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2021.100122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional analysis of a monoclonal antibody reactive against the C1C2 of Env obtained from a patient infected with HIV-1 CRF02_AG (2021)
  • 著者名/発表者名: Md Zahid H, Kuwata T, Takahama S, Kaku Y, Biswas S, Matsumoto K, Tamamura H, Matsushita S
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 18 号: 1 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1186/s12977-021-00568-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resistance of SARS-CoV-2 variants to neutralization by antibodies induced in convalescent patients with COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaku Y, Kuwata T, Zahid HM, Hashiguchi T, Noda T, Kuramoto N, Biswas S, Matsumoto K, Shimizu M, Kawanami Y, Shimura K, Onishi C, Muramoto Y, Suzuki T, Sasaki J, Nagasaki Y, Minami R, Motozono C, Toyoda M, Takahashi H, Kishi H, Fujii K, Tatsuke T, Ikeda T, Maeda Y, Ueno T, Koyanagi Y, Iwagoe H, Matsushita S.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 2 ページ: 109385-109385
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic and Genotypic Co-receptor Tropism Testing in HIV-1 Epidemic Region of Tanzania Where Multiple Non-B Subtypes Co-circulate (2021)
  • 著者名/発表者名: Judicate George P.、Barabona Godfrey、Kamori Doreen、Mahiti Macdonald、Tan Toong Seng、Ozono Seiya、Mgunya Amina Shaban、Kuwata Takeo、Matsushita Shuzo、Sunguya Bruno、Lyamuya Eligius、Tokunaga Kenzo、Ueno Takamasa
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 12 ページ: 703041-703041
  • DOI: 10.3389/fmicb.2021.703041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 抗体療法を目指した変異株に有効なSARS-CoV-2中和モノクローナル抗体の分離 (2021)
  • 著者名/発表者名: 郭 悠、桑田岳夫、松下修三、
  • 雑誌名: ウイルス 巻: 71
• [学会発表] SARS-CoV-2 Delta株ブレイクスルー感染例から分離した抗体の交差中和活性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桑田岳夫、郭悠、清水美紀子、 Biswas Shashwata、松本佳穂、 Khairy Hamdy Edri Ahmed、松下修三
  • 学会等名: 第37回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Isolation of monoclonal antibodies with neutralization and ADCC activities against SARS- CoV-2 variants (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Kuwata T, Kaku Y, Amano M, Shimizu M, Biswas S, Matsushita S
  • 学会等名: 24th Kumamoto AIDS Seminar
• [学会発表] COVID-19回復者におけるSARS-CoV-2変異株を交差中和する抗体の誘導 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桑田岳夫、郭悠、清水美紀子、Shashwata Biswas、松本佳穂、松下修三
  • 学会等名: 第１回新型コロナウイルス研究集会
• [学会発表] CD4類似化合物YIR-821の臨床株に対する有効性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本佳穂, 桑田岳夫, 高濱正吉, Judicate GP, 上野貴将, 小早川拓也, 玉村啓和, 松下修三.
  • 学会等名: 第30回抗ウイルス療法学会学術集会総会
• [学会発表] CD4 類似化合物YIR-821は多くのHIV-1臨床株に有効である (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本佳穂, 桑田岳夫, 高濱正吉 , Judicate GP, 上野貴将, 小早川拓也, 玉村啓和, 松下修三.
  • 学会等名: 第36回日本エイズ学会学術集会総会
• [学会発表] The CD4 mimetic compound YIR-821 is broadly effective against HIV-1 clinical strains. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaho Matsumoto, Takeo Kuwata, Shokichi Takahama, George P Judicate, Takamasa Ueno, Takuya Kobayakawa, Kohei Tsuji, Hirokazu Tamamura and Shuzo Matsushita.
  • 学会等名: 24th Kumamoto AIDS Seminar
• [学会発表] Antibodies against CD4 induced epitope of HIV-1 evolve from B cells primed by gut microbiome (2022)
  • 著者名/発表者名: Shashwata Biswas, Kyo Okazaki, Soichiro Yamauchi, Takeo Kuwata, Hiroshi Morioka and Shuzo Matsushita.
  • 学会等名: 24th Kumamoto AIDS Seminar
• [学会発表] 抗イディオタイプ抗体を用いたHIV中和抗体誘導の為の段階的ワクチン戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 郭悠、Zahid Md H、Biswas S、松本佳穂、桑田岳夫、松下修三
  • 学会等名: 第35回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] COVID-19回復者で誘導された抗体に対するSARS-CoV-2変異株の中和抵抗性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑田岳夫、郭悠、清水美紀子、Zahid Md H、Biswas S、松本佳穂、松下修三
  • 学会等名: 第35回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 回復患者より抽出したSARS-CoV-2中和抗体の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 郭悠、松本佳穂、Zahid Md H、Biswas S、桑田岳夫、松下修三
  • 学会等名: 第35回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] CD4類似化合物YIR-821によるサブタイプB HIV-1患者抗体の活性増強効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本佳穂、桑田岳夫、Zahid Md H、郭悠、Biswas S、高濱正吉、玉村啓和、松下修三
  • 学会等名: 第35回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Anti-Idiotype antibodies as sorting probes to isolate anti-CD4i antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Biswas S, Yamauchi S, Morioka H, Kaku Y, Kuwata T, Matsushita S
  • 学会等名: 第35回日本エイズ学会学術集会・総会