| 研究課題/領域番号 |
21H03146
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57060:外科系歯学関連
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| 研究機関 | 東京歯科大学 |
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研究代表者 |
東 俊文 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (00222612)
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| 研究分担者 |
間 奈津子 東京歯科大学, 歯学部, 講師 (90615379)
齋藤 暁子 東京歯科大学, 歯学部, 助教 (90722835)
長山 和亮 茨城大学, 理工学研究科(工学野), 教授 (10359763)
村川 泰裕 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50765469)
野村 武史 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (60328268)
中村 貴 東京歯科大学, 歯学部, 講師 (80431948)
溝口 利英 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (90329475)
片倉 朗 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (10233743)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2021年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
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| キーワード | iPS細胞 / GNAS / 骨芽細胞分化 / Hedghog / 骨異形成症 / 線維化 / 骨芽細胞 / 線維性骨異形成症 / 遺伝性稀少疾患 / 骨芽細胞分化誘導 / FGFG2 / McCuneAlbright 症候群 / シングルセル解析 / ゴーリン症候群 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ゲノム機能解析、ハイスループット解析、遺伝子改変動物開発を用い、①FDモデルマウス開発 ②GNASR201H -iPS細胞由来骨芽細胞分化過程のシングルセル解析、③骨芽細胞分化抑制にかかわる新規non-coding RNA同定と遺伝子治療応用、④薬剤ライブラリーを応用したDrug Repositioning,⑤治療候補薬作用メカニズムの網羅的解析と最適薬剤同定 ⑥治療薬候補を疾患モデルマウスに投与し最適投与方法決定、等の研究を通じてFD病態を解明しFD新規治療法を開発する。
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| 研究実績の概要 |
GNASは、骨分化においても重要な役割を果たしています。Hedgehogシグナル伝達経路は、骨分化に必要なシグナル伝達経路のひとつであり、GNASはこのシグナル伝達に関与することが報告されています。具体的には、GNASはHedgehogシグナル伝達経路において、G蛋白質結合受容体のアデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内のcAMP（環状AMP）レベルを上昇させることで、骨形成細胞の分化や増殖を促進すると考えられています。したがって、GNASの異常は、骨分化に重要なシグナル伝達経路であるHedgehogシグナル伝達経路を阻害することがあり、骨異形成や骨代謝異常などの疾患の原因となる可能性があります。しかし、GNASがHedgehogシグナル伝達にどのように関与しているかは、不明な点が多い。我々は Hedgehog過剰を特徴とするGorlin症候群iPSと GNAS過剰を引きおこるGNASR201H変異iPS細胞を作製した。本iPS細胞を用いて Hedgehog関連遺伝子群との相関を検討し、GNAS遺伝子活性化機構はHedgehog経路に対し抑制的に 一方 Hedgehog関連遺伝子経路はGNAS活性化機構に抑制的に働くことが明らかとなった。そのため GNAS遺伝子活性化機構を制御するため Hedgehog経路を活性化することにより骨異形成症発症を抑制することが可能となり 本疾患薬物治療法の可能性を検討し ＧＮＡＳ活性化マウスを用いた薬物効果判定を行っている。GNAS遺伝子活性化機構に対するHedghog活性化因子の検討では すでにGNASR201H iPS細胞から骨芽細胞分化誘導実験において骨芽細胞石灰化の促進効果が認められている。 一方Hedgehog活性化因子においては 発癌を誘発する可能性を鑑み Gli1あるいは Gli2の抑制との併用実験も検討し、より細胞増殖を抑制する経路の検討 あるいは局所投与による全身性の発癌作用を抑制する検討を行う
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
iPS細胞を用いた生化学的 細胞生物学的検討は概ね順調な結果が得られつつある。この基礎データをもとに動物実験にて治療法開発の基礎的検討に入っている。これは概ね計画通りである。
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| 今後の研究の推進方策 |
iPS細胞を用いた生化学的 細胞生物学的検討は概ね順調な結果が得られつつある。この基礎データをもとに動物実験にて治療法開発の基礎的検討に入っている。GNAS活性化G201Hマウスはすでに導入している。これに対し 骨再生の検討を骨欠損モデルを用い 各種薬物（Hedgehog活性化促進薬物 Hedgehog抑制系薬物）をもちいた検討を行う
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