マイオカインによる老化進展制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21H03360
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 絹川 真太郎 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60399871)
• 研究分担者: 佐邊 壽孝 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員教授 (40187282) ; 高田 真吾 北翔大学, 生涯スポーツ学部, 准教授 (60722329) ; 松島 将士 九州大学, 医学研究院, 助教 (80552869) ; 横田 卓 北海道大学, 大学病院, 特任講師 (90374321)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2021年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: マイオカイン / 骨格筋 / 老化 / サルコペニア / プロテオーム解析

研究開始時の研究の概要

健康長寿達成のためには、老化に伴うサルコペニア・フレイルを含む種々の臓器障害の分子基盤の解明および予防法の確立が必要である。近年、骨格筋から分泌されるマイオカインが注目されているが、老化進展におけるマイオカインの産生・分泌の全体像は明らかにされていない。本研究では、加齢性のマイオカイン異常が老化進展の要因であるという仮説を検証する。網羅的に経時的な加齢マイオカインプロファイリングを行い、動的バイオマーカー理論に基づく解析により、不可逆的老化への臨界特異点を明らかにする。個々のマイオカイン機能解析を行い、マイオカインをターゲットとしたこれまでに新たなパラダイムに基づく老化遅延策の構築を目指す。

研究成果の概要

骨格筋から分泌されたタンパクを質量分析法で解析し、マイオカインライブラリーを作成した。また、加齢マウスの血液の質量分析結果と比較することにより、加齢によって変化するマイオカインを同定（加齢マイオカインプロファイリング）した。マイオカインである脳由来神経栄養因子は加齢ともに分泌が低下し、ミトコンドリア機能や運動能力と密接に関連することを明らかにした。共焦点顕微鏡を用いてリアルタイムに脳由来神経栄養因子の分泌動態を観察することに成功した。Rabタンパクの網羅的解析の結果、C2C12細胞からのマイオカインの分泌において２種類のRabタンパクが関わっている可能性が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢によるマイオカイン分泌の全体像を捉えることはこれまでになかった独自の研究であり、本研究の学術的意義は極めて高い。加齢によって特異的に変化するマイオカインおよびそれらの分泌機構を明らかにすることによって、マイオカインによる新規薬物治療法の開発研究へ発展する。このことは、老化の共通基盤である骨格筋の量的・質的変化を予防・治療することにつながり、今後の健康長寿社会の実現に大きく寄与すると考えられ、社会的意義は高い。

研究成果

• [雑誌論文] Association of baseline electrocardiographic left ventricular hypertrophy with future renal function decline in the general population (2024)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Shota、Shinohara Keisuke、Tagawa Koshiro、Tohyama Takeshi、Kishimoto Junji、Kazurayama Masaya、Tanaka Shinji、Yamaizumi Masamitsu、Nagayoshi Hirokazu、Toyama Kensuke、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki、Kinugawa Shintaro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-023-51085-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZBP1 Protects Against mtDNA-Induced Myocardial Inflammation in Failing Hearts (2023)
  • 著者名/発表者名: Enzan Nobuyuki、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、...Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: - 号: 9 ページ: 1110-1126
  • DOI: 10.1161/circresaha.122.322227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced mitochondrial oxidative metabolism in peripheral blood mononuclear cells is associated with fatty liver in obese young adults (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Ryosuke、Nakajima Takayuki、Yoshimura Aya、Kawahara Yukako、Orito Chieko、Yamane Miwako、Handa Haruka、Takada Shingo、Furihata Takaaki、Fukushima Arata、Ishimori Naoki、Nakagawa Masao、Yokota Isao、Sabe Hisataka、Hashino Satoshi、Kinugawa Shintaro、Yokota Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 5203-5203
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32549-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of deep-learning models for real-time anaerobic threshold and peak VO2 prediction during cardiopulmonary exercise testing (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tatsuya、Tohyama Takeshi、Ikeda Masataka、Fujino Takeo、Hashimoto Toru、Matsushima Shouji、Kishimoto Junji、Todaka Koji、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki、Ide Tomomi
  • 雑誌名: European Journal of Preventive Cardiology 巻: 31 号: 4 ページ: 448-457
  • DOI: 10.1093/eurjpc/zwad375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-disease communication between cancer and heart failure provides a rational approach to prevention and treatment of both diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada Shingo、Kinugawa Shintaro、Handa Haruka、Yokota Takashi、Sabe Hisataka
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 12 ページ: 1-5
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.1006322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ergogenic effects of caffeine are mediated by myokines (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada Shingo、Fumoto Yoshizuki、Kinugawa Shintaro
  • 雑誌名: Frontiers in Sports and Active Living 巻: 4 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3389/fspor.2022.969623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective roles of MITOL against myocardial senescence and ischemic injury partly via Drp1 regulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tokuyama T、Uosaki H、Sugiura A、Nishitai G、Takeda K、Nagashima S、Shiiba I、Ito N、Amo T、Mohri S、Nishimura A、Nishida M、Konno A、Hirai H、Ishido S、Yoshizawa T、Shindo T、Takada S、Kinugawa S、Inatome R、Yanagi S
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 7 ページ: 104582-104582
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Succinyl-CoA-based energy metabolism dysfunction in chronic heart failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada Shingo、Maekawa Satoshi、Furihata Takaaki、Kakutani Naoya、Setoyama Daiki、Ueda Koji、Nambu Hideo、Hagiwara Hikaru、Handa Haruka、Fumoto Yoshizuki、Hata Soichiro、Masunaga Tomoka、Fukushima Arata、Yokota Takashi、Kang Dongchon、Kinugawa Shintaro、Sabe Hisataka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 41 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1073/pnas.2203628119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of xanthine oxidase in the acute phase of myocardial infarction prevents skeletal muscle abnormalities and exercise intolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Nambu H, Takada S, Maekawa S, Matsumoto J, Kakutani N, Furihata T, Shirakawa R, Katayama T, Nakajima T, Yamanashi K, Obata Y, Nakano I, Tsuda M, Saito A, Fukushima A, Yokota T, Nio-Kobayashi J, Yasui H, Higashikawa K, Kuge Y, Anzai T, Sabe H, Kinugawa S
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 117 ページ: 805-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor improves impaired fatty acid oxidation via the activation of AMPKα-PGC1α signaling in skeletal muscle of mice with heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Takada S, Furihata T, Nambu H, Kakutani N, Maekawa S, Mizushima W, Nakano I, Fukushima A, Yokota T, Tanaka S, Handa H, Sabe H, Kinugawa S
  • 雑誌名: Circ Heart Fail 巻: 14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac-specific loss of mitoNEET expression is linked with age-related heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Furihata T, Takada S, Kakutani N, Maekawa S, Tsuda M, Matsumoto J, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Enzan N, Matsushima S, Handa H, Fumoto Y, Nio-Kobayashi J, Iwanaga T, Tanaka S, Tsutsui H, Sabe H, Kinugawa S
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 4 ページ: 138-138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic oxidative stress is associated with lower aerobic capacity and impaired skeletal muscle energy metabolism in heart failure patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Kinugawa S, Hirabayashi K, Yamato M, Takada S, Suga T, Nakano I, Fukushima A, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 2272-2272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Premedication with pioglitazone is preventable from doxorubicin-induced left ventricular dysfunction in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Furihata T, Maekawa S, Takada S, Kakutani N, Nambu H, Shirakawa R, Yokota T, Kinugawa S
  • 雑誌名: BMC Pharmacol Toxicol 巻: 22 ページ: 874-874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme inhibitor prevents skeletal muscle fibrosis in diabetic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakutani N, Takada S, Nambu H, Maekawa S, Hagiwara H, Yamanashi K, Obata Y, Nakano I, Fumoto Y, Hata S, Furihata T, Yokota T, Fukushima A, Kinugawa S
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 106 ページ: 1785-1793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 心不全の骨格筋異常－マイオカインの役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎、髙田真吾、麓佳月
  • 学会等名: 第29回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全における栄養療法 (2023)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾、絹川真太郎
  • 学会等名: 第29回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全における交感神経活性と運動療法 (2023)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎、松島将士、篠原啓介、池田翔大
  • 学会等名: 第27回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Skeletal muscle abnormalities and myokines in heart failure (2022)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎
  • 学会等名: 日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全における骨格筋エネルギー代謝異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎
  • 学会等名: 日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] サルコペニア予防を目指した心不全治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎
  • 学会等名: 日本心臓リハビリテーション学会北陸地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全と骨格筋の基礎 (2021)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎
  • 学会等名: 日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心疾患の超急性期における骨格筋異常発症機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾、絹川真太郎
  • 学会等名: 日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] マイオカインとミトコンドリア：加齢や疾患における摂道 (2021)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎、髙田真吾、佐邊壽孝
  • 学会等名: 日本生化学学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 不全心筋におけるミトコンドリア代謝リプログラミング (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙田真吾、絹川真太郎、佐邊壽孝
  • 学会等名: 日本生化学学会大会
  • 招待講演