階層的アプローチによる膜輸送体の隠されている生理的基質の解明

• 研究課題/領域番号: 21H03365
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 永森 收志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90467572)
• 研究分担者: Wiriyasermkul Pattama 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80825836) ; 笹部 潤平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10398612) ; 西山 賢一 岩手大学, 農学部, 教授 (80291334)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: D-アミノ酸 / トランスポーター / マルチオミクス / 腎臓 / D-セリン / 多階層 / Dアミノ酸 / 多階層的解析 / プロテオミクス / D－アミノ酸

研究開始時の研究の概要

450種類以上のSLCトランスポーターのうち30%がオーファン分子であり、特に生体内において希少な物質の輸送を担う分子の実体は、ほとんどが不明である。本研究は、網羅的膜プロテオミクスと多様な輸送機能解析系を組み合わせる独自の手法で、希少物質を輸送するトランスポーター分子群を同定し、輸送システムの全体像を分子から個体までの階層的手法で明らかにする。この新たな輸送システムの解明は、関連する疾患の治療・診断法開発を促進するだけではなく、トランスポーターの隠された輸送機能を明らかにする手法を提示するものであり、それにより微量で生理活性を持つ栄養素を輸送する新規トランスポーターの同定が可能になる。

研究成果の概要

SLCトランスポーターは多くの生理機能が未だに分かっていない。生体内のアミノ酸のほとんどがL-アミノ酸だが、微量ながらD-アミノ酸も存在し、重要な役割を持つことが明らかになってきた。本研究では、マルチオミクスと様々な輸送機能解析系を統合した多階層的アプローチでD-アミノ酸輸送システム同定を目指した。その結果、ASCT2とSMCT1・SMCT2が腎臓のD-セリン輸送システムであることを明らかにした。これらは生理的に補完的に働き、病理的条件下ではASCT2が主要な役割を果たす。本研究成果は、腎臓D-セリン輸送や非標準基質輸送の重要性を明らかにし、微量分子の輸送システム解析の枠組みを提供する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

輸送システムの生理的基質を明らかにする「多階層的アプローチ」を開発し、D-セリンがモノカルボン酸輸送体の隠れた生理的基質であることが見いだされた。本成果は、D-セリンの腎機能マーカーとしての機序解明に繋がり、さらに生体内で重要な働きをする様々な微量分子の複雑な輸送システムを明らかにする手法を提供するものである。

研究成果

• [国際共同研究] Max Plank Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] The Australian National University(オーストラリア)
• [国際共同研究] オーストラリア国立大学(オーストリア)
• [国際共同研究] Max Planck Insititute(ドイツ)
• [雑誌論文] Identification of three distinct cell populations for urate excretion in human kidneys (2024)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Yoshihiko M.、Wiriyasermkul Pattama、Matsubayashi Masaya、Miyasaka Masaki、Sakaguchi Nau、Sahara Yoshiki、Takasato Minoru、Kinugawa Kaoru、Sugie Kazuma、Eriguchi Masahiro、Tsuruya Kazuhiko、Kuniyasu Hiroki、Nagamori Shushi、Mori Eiichiro
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 74 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12576-023-00894-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated ATP13A2/PARK9 functions as a lysosomal H+,K+-ATPase. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takuto Fujii, Shushi Nagamori, Pattama Wiriyasermkul, Shizhou Zheng, Asaka Yago, Takahiro Shimizu, Yoshiaki Tabuchi, Tomoyuki Okumura, Tsutomu Fujii, Hiroshi Takeshima, Hideki Sakai
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 14 号: 1 ページ: 2174-2174
  • DOI: 10.1038/s41467-023-37815-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of cancer-type amino acid transporter LAT1 suppresses B16-F10 melanoma metastasis in mouse models (2023)
  • 著者名/発表者名: Shi Zitong、Kaneda-Nakashima Kazuko、Ohgaki Ryuichi、Xu Minhui、Okanishi Hiroki、Endou Hitoshi、Nagamori Shushi、Kanai Yoshikatsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 13943-13943
  • DOI: 10.1038/s41598-023-41096-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A small molecule iCDM-34 identified by in silico screening suppresses HBV DNA through activation of aryl hydrocarbon receptor (2023)
  • 著者名/発表者名: Furutani Y, Hirano Y, Toguchi M, Higuchi S, Qin XY, Yanaka K, Sato-Shiozaki Y, Takahashi N, Sakai M, Kongpracha P, Suzuki T, Dohmae N, Kukimoto-Niino M, Shirouzu M, Nagamori S, Suzuki H, Kobayashi K, Masaki T, Koyama H, Sekiba K, Otsuka M, Koike K, Kohara M, Kojima S, Kakeya H, Matsuura T
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 9 号: 1 ページ: 467-467
  • DOI: 10.1038/s41420-023-01755-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tmem174, a regulator of phosphate transporter prevents hyperphosphatemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Shiozaki Y, Hanazaki A, Koike M, Tanifuji K, Uga M, Kawahara K, Kaneko I, Hasegawa T, Amizuka N, Miyamoto KI, Nagamori S, Kanai Y, Segawa H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12巻1号 号: 1 ページ: 6353-6353
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10409-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simple but efficacious enrichment of integral membrane proteins and their interactions for in-depth membrane proteomics (2022)
  • 著者名/発表者名: Kongpracha Pornparn、Wiriyasermkul Pattama、Isozumi Noriyoshi、Moriyama Satomi、Kanai Yoshikatsu、Nagamori Shushi
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Proteomics 巻: - 号: 5 ページ: 100206-100206
  • DOI: 10.1016/j.mcpro.2022.100206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ca2+-mediated higher-order assembly of heterodimers in amino acid transport system b0,+ biogenesis and cystinuria (2022)
  • 著者名/発表者名: Lee Yongchan、Wiriyasermkul Pattama、Kongpracha Pornparn、Moriyama Satomi、Mills Deryck J.、Kuhlbrandt Werner、Nagamori Shushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: - 号: 1 ページ: 2708-2708
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30293-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insight into the function of a unique voltage-sensor protein (TMEM266) and its short form in mouse cerebellum (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai T、Narita H、Konno K、Akter S、Andriani RT、Iwasaki H、Nishikawa S、Yokoi N、Fukata Y、Fukata M、Wiriyasermkul P、Kongpracha P、Nagamori S、Takao K、Miyakawa T、Abe M、Sakimura K、Watanabe M、Nakagawa A、Okamura Y
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 479 号: 11 ページ: 1127-1145
  • DOI: 10.1042/bcj20220033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Laminin α5_CD239_Spectrin is a candidate association that compensates the linkage between the basement membrane and cytoskeleton in skeletal muscle fibers (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Yamato、Matsunuma Masumi、Kan Ryuji、Yamada Yuji、Hamada Keisuke、Nomizu Motoyoshi、Negishi Yoichi、Nagamori Shushi、Toda Tatsushi、Tanaka Minoru、Kanagawa Motoi
  • 雑誌名: Matrix Biology Plus 巻: 15 ページ: 100118-100118
  • DOI: 10.1016/j.mbplus.2022.100118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clathrin-independent endocytic retrieval of SV proteins mediated by the clathrin adaptor AP-2 at mammalian central synapses (2022)
  • 著者名/発表者名: Lopez-Hernandez Tania、Takenaka Koh-ichiro、Mori Yasunori、Kongpracha Pornparn、Nagamori Shushi、Haucke Volker、Takamori Shigeo
  • 雑誌名: eLife 巻: 11 ページ: 71198-71198
  • DOI: 10.7554/elife.71198
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective targeting of multiple myeloma cells with a monoclonal antibody recognizing the ubiquitous protein CD98 heavy chain (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Kana et al.
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 号: 632 ページ: 7706-7706
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aax7706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Survival of detached cancer cells is regulated by movement of intracellular Na+,K+-ATPase (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii Takuto、Shimizu Takahiro、Katoh Mizuki、Nagamori Shushi、Koizumi Keiichi、Fukuoka Junya、Tabuchi Yoshiaki、Sawaguchi Akira、Okumura Tomoyuki、Shibuya Kazuto、Fujii Tsutomu、Takeshima Hiroshi、Sakai Hideki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 5 ページ: 102412-102412
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of a novel thiazolidinedione derivative on hepatitis B virus entry (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomohisa、Okuyama-Dobashi Kaori、Motohashi Ryoji、Yokoe Hiromasa、Takahashi Kazunori、Wiriyasermkul Pattama、Kasai Hirotake、Yamashita Atsuya、Maekawa Shinya、Enomoto Nobuyuki、Ryo Akihide、Nagamori Shushi、Tsubuki Masayoshi、Moriishi Kohji
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 194 ページ: 105165-105165
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2021.105165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 栄養素動態学概論 (2024)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 2024年度日本農芸化学会大会 シンポジウム「医農でつくる栄養素動態学」
• [学会発表] Single-cell RNA-seqデータを用いた一細胞解像度でのヒト腎臓尿酸輸送モデルの構築 (2024)
  • 著者名/発表者名: 坂口義彦、WIRIYASERMKUL Pattama、宮坂政紀、永森收志
  • 学会等名: 第4回細胞形成研究会
• [学会発表] アミノ酸を輸送するトランスポーターの研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 第77回日本栄養・食糧学会 シンポジウム「アミノ酸研究の新展開」
  • 招待講演
• [学会発表] 多階層的アプローチでトランスポーターの隠れた生理基質を明らかにする (2023)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 生理研研究会 「細胞環境のシグナリングと計測」
• [学会発表] Integrative multi-omics and synthetic biochemistry unveil the hidden functions of the known transporters (2023)
  • 著者名/発表者名: Wiriyasermkul P. and Nagamori S.
  • 学会等名: 日本生理学会 第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] 多階層的解析によるアミノ酸トランスポーターの研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2022
  • 招待講演
• [学会発表] 多階層的な解析による膜タンパク質の研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 第3回細胞形成研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Insight into the recognition of different substrates in amino acid transporters: from structural information to biochemical analyses. (2022)
  • 著者名/発表者名: Wiriyasermkul P. and Nagamori S.
  • 学会等名: 第 95 回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] アミノ酸輸送システムの多階層的解析 -from molecule to organism, from bench to bed (2021)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 新アミノ酸分析研究会第11回学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] アミノ酸輸送体超複合体の高次構造形成機序と輸送機能の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会 シンポジウム「膜輸送超分子複合体研究のフロンティア」
  • 招待講演
• [備考] プレスリリース シスチン尿症の原因となるタンパク質生合成異常のしくみを解明
  • URL: http://www.jikei.ac.jp/news/press_release_20220517.html