| 研究課題/領域番号 |
21H03833
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90120:生体材料学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
戸井田 力 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 上級主任研究員 (40611554)
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| 研究分担者 |
清水 勇気 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (30778064)
姜 貞勲 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50423512)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2021年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
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| キーワード | ナノ医薬 / 慢性炎症 / マクロファージ / 肝星細胞 / 脂肪細胞 / MASH / MASLD / 肥満 / 線維症 / ナノメディシン / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝線維化 / 脂肪炎症 / 代謝性疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ナノメディシンのサイズ・薬物タンパク質修飾量とマクロファージ表現型のスイッチング効率の関係、炎症性マクロファージ指向性の関係を評価し、スイッチング効率を最大限高めたNMを合成するとともに設計指針を提案する。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルマウスに対する治療効果を評価し有効性を明らかにする。肝臓の細胞・分子を包括的に評価し、ナノメディシンが誘導する肝微小環境の詳細と作用機序を提案する。以上を総括し、ナノメディシンの分子構造、マクロファージ表現型のスイッチングによる肝微小環境の細胞・分子の変化、そしてNASH治療の関係について整理する。
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| 研究実績の概要 |
慢性炎症は有効な治療法の無い慢性疾患の主因となる。慢性炎症(M1型)と組織修復(M2型)のスイッチングに重要なマクロファージに着目し、ナノ医薬による治療技術を開発する。
ナノ医薬による高脂肪食誘導型MASHの改善が明らかとなっていた。肝臓のRNA-seq.解析により、炎症改善、線維化抑制を示唆する遺伝子変動を認めた。本モデルでは、脂肪に高度にマクロファージと活性化線維芽細胞の浸潤を認め、脂肪線維化が観察された。ナノ医薬の投与により、脂肪線維化も著しく改善された。脂肪のRNA-seq.解析でこの治療効果を示唆する結果を得た。一方、高脂肪食給餌により、腎臓の糸球体サイズが増加する初期の腎障害が観察されたが、ナノ医薬の投与により改善された。以上より、ナノ医薬の投与により、脂肪炎症とそれに付随した肝炎・線維化、腎障害を抑制できることが分かった。このナノ医薬は、代謝性疾患の治療に有効である可能性がある。
CDAHFD誘導型MASHを所定の時間で通常食に交換すると、炎症と脂肪変性は改善されたが、興味深いことに1カ月間では線維化は全く減少しなかった。一般に、動物の線維化モデルでは、臓器によらず刺激を止めると速やかに線維化が減少する。本動物モデルは肝線維化が分解しないユニークな動物モデルとなりうる。
一方、ナノ医薬により、医療機器に対する異物反応に伴って生じる線維性カプセルを抑制できるかについても評価した。期待通り、ナノ医薬により異物反応の抑制と線維化が抑制された。細胞実験において、M1型マクロファージ分泌因子は、線維芽細胞の増殖とコラーゲン産生を促進した。一方、M2型マクロファージ分泌因子は、それらを軽減した。すなわち、ナノ医薬によりマクロファージをM1型からM2型にスイッチングすることで、線維芽細胞の活性化が制御し、線維化が抑制されている可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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