| 研究課題/領域番号 |
21H03833
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90120:生体材料学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
戸井田 力 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 上級主任研究員 (40611554)
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| 研究分担者 |
清水 勇気 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (30778064)
姜 貞勲 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50423512)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2021年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
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| キーワード | ナノメディシン / マクロファージ / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝線維化 / 慢性炎症 / 脂肪炎症 / 代謝性疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ナノメディシンのサイズ・薬物タンパク質修飾量とマクロファージ表現型のスイッチング効率の関係、炎症性マクロファージ指向性の関係を評価し、スイッチング効率を最大限高めたNMを合成するとともに設計指針を提案する。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルマウスに対する治療効果を評価し有効性を明らかにする。肝臓の細胞・分子を包括的に評価し、ナノメディシンが誘導する肝微小環境の詳細と作用機序を提案する。以上を総括し、ナノメディシンの分子構造、マクロファージ表現型のスイッチングによる肝微小環境の細胞・分子の変化、そしてNASH治療の関係について整理する。
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| 研究実績の概要 |
昨年度明らかにしつつあった、ナノメディシンのNASHモデルマウスに対する治療効果の実験を進め、より強固な証拠を得た。一方、ナノメディシンは本モデルマウスにおいて、脂肪蓄積を改善しなかった。これは、脂肪排出を担うVLDL合成に不可欠なコリンやメチオンニンがNASH食に含まれていないため、正確な評価ができないためである。そこで、これらが含まれる高脂肪食給餌型のNASHモデルマウスを用いて同様の検討を行った。その結果、ナノメディシンは、肝臓への脂肪蓄積を著しく抑制した。また、抗炎症や抗線維化作用も認められた。さらに、メタボ疾患の原因である脂肪炎症や脂肪組織の線維化についても減少させた。以上、ナノメディシンは、NASHの病理学的特徴である、「脂肪変性」、「炎症」、「線維化」を抑制できることが明らかとなった。ナノメディシン投与群では、炎症性マクロファージの減少、修復性マクロファージの増加、そして、肝線維化の責任細胞である活性化肝星細胞の減少が認められた。これらの細胞群の変動は、Xあるいはリポソームの単独投与では確認されなかった。一方、線維化の促進に関与するサイトカインおよびケモカインの肝臓における濃度を評価したところ、ナノメディシン投与群では減少していた。すなわち、ナノメディシンは、マクロファージ表現型のスイッチングを促し、線維化に関与するサイトカインを減少することで、線維化を抑制することが明らかとなった。より詳細な分子群の解析のため、RNA-seq評価を実施し、現在解析を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
当初の予定していたNASHモデルマウスに加え、高脂肪食給餌タイプのNASHマウスに対するナノメディシンの評価をした。
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| 今後の研究の推進方策 |
NASHマウスを用いて、特に肝線維化の転帰を中心的にナノメディシンの有効性を評価する。M1型MΦ、M2型MΦの比率、必要に応じてT細胞等も評価する。分子プロファイル評価のため、ナノメディシンにより特異的に変動する炎症・代謝・線維化関連の遺伝子抽出と伝達経路解析を実施する。
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