| 研究課題/領域番号 |
21K05319
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
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| 研究機関 | 早稲田大学 (2022)
国立研究開発法人理化学研究所 (2021) |
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研究代表者 |
二村 友史 早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 次席研究員(研究院講師) (70525857)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | カンジダ / 二形性制御 / ケミカルバイオロジー / 二形性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
日和見感染症を引き起こすヒト病原性真菌カンジダは、環境に応じて酵母や菌糸に変換する性質―二形性―を有している。この二形性はカンジタの病原性との関連が示唆されているが、その詳細なメカニズムは明らかになっていない。本研究では、小分子化合物や遺伝子を使って『カンジダの二形性がどのように制御されているか？』という学術的「問い」に答えを出し、真菌感染症の新たな治療薬開発に資する研究を実施する。
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| 研究実績の概要 |
日和見感染症の原因菌の１種であるヒト病原性真菌カンジダは、環境に応じて酵母や菌糸に変化する性質―二形性―を示す。この性質はカンジタの病原性発現との関連が示唆されているが、二形性の分子機構は不明な点が多く、その理解と制御は新しい抗真菌剤の開発において非常に重要な課題である。本研究では、天然物資源(微生物培養エキスおよび理研天然化合物ライブラリー)や遺伝子資源(カンジダヘテロ接合体変異株コレクション)を使ってカンジダの二形性に影響を与える小分子化合物や遺伝子を探索し、それらをプローブとした二形性制御メカニズムの理解、および新規治療薬開発に資する創薬リードや創薬標的の発見を目指している。
本年度は、昨年度の天然物スクリーニングでヒットした菌株の培養エキスから活性物質の単離精製をおこなった。化合物ライブラリーから見出した抗カンジダ物質については、化合物を処理したときの形態変化パターンやヘテロ接合体変異株コレクションMerck DBC strain libraryを使った薬剤感受性プロファイリングで作用機序を予測した。候補に挙がったタンパク質については、薬剤との直接的な相互作用や薬剤のタンパク質機能に対する影響を検討している。またこの化合物をカンジダ感染カイコに投与すると延命効果が認められた。遺伝子資源を利用したアプローチでは、二形性に影響を与える遺伝子の探索を継続している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
微生物エキスからは新規性の高い物質が見つかっている。また作用機序解析では、化合物ライブラリーから見出したヒット化合物が既存の抗真菌剤とは異なる作用を有することが示唆された。カイコを使ったin vivo感染実験系は開発に資する化合物を選び出す上で効率よく機能しており、研究は順調に進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
カンジダに対して特異な形態変化を誘導し、顕著な抗真菌活性を示す培養エキスから活性物質の同定を進める。また化合物ライブラリーからのヒット化合物について耐性変異株の樹立やヘテロ接合体変異株コレクションを用いた薬剤感受性プロファイリングによって標的分子の推定を行う。薬剤とタンパク質の直接的な相互作用は化合物固定化ビーズやサーマルシフトアッセイなどを用いて検討する。また薬剤が酵素活性などのタンパク質機能に与える影響も検討して標的としての妥当性を検証する。カイコを用いた感染実験で候補化合物を選定する。二形性に異常をきたす遺伝子変異株についてカイコでの病原性を評価し、二形性と病原性の関連性を明らかにする。
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