オートファジーの活性制御に関わる代謝物の検索と制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K06178
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 船越 智子 (石井智子) 順天堂大学, 医学部, 特任助教 (90318460)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 代謝中間体 / 代謝産物 / オートファジー / セミインタクト・リシール法 / スクリーニング / セミインタクト細胞

研究開始時の研究の概要

細胞内代謝には代謝中間体による制御機構が存在する。オートファジーは栄養飢餓に応じて著しく誘導される自己分解機構であり、その活性が分解産物や代謝中間体により制御される可能性がある。本研究では、細胞機能を制御する可能性の高い代謝中間体標品、オートファジー可視化リポーター、セミインタクト・リシーリング技術を組み合わせた解析系を構築して、オートファジーを制御する代謝中間体を同定するとともに、それら中間体によるオートファジー制御メカニズムの解明を目指す。

研究成果の概要

オートファジーは真核生物に広く保存された自己成分を分解する機構である。オートファジー自体が代謝中間体あるいは代謝産物によって制御される可能性が示唆されていた。オートファジー可視化リポーター、セミインタクト・リシーリング技術を組み合わせてオートファジー解析系を構築した。代謝中間体標品ライブラリーのスクリーニングで得られた一候補については、その細胞透過型を化学合成し、その効果がリソソーム機能抑制に起因していることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

オートファジーの生理機能とその重要性が示されてきたが、分子機構の詳細は不明な点が多く残されている。代謝中間体や代謝産物によるオートファジー活性制御についても明らかにされつつある。本課題では、新たなスクリーニング系を構築し、オートファジー活性を変化させる代謝中間体標品を複数同定した。これらの効果標的の解析を通して、オートファジーの代謝中間体による制御機構について知見を得られることが期待される。