| 研究課題/領域番号 |
21K06192
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分44020:発生生物学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
吉田 彩舟 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40772744)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | Hedgehogシグナル / 一次繊毛 / GLI2/GLI3 / DYRK2 / 髄芽腫 / 基底細胞がん / hedgehog / 発生 / 翻訳後修飾 / Hedgehog / リン酸化酵素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、新規の一次繊毛制御分子として機能同定したリン酸化酵素Dual specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 2(DYRK2)に関し、その分子機序の解明を目的とする。Dyrk2欠損マウスが示す表現系から、特に、細胞小器官「一次繊毛」に焦点を当て、DYRK2のリン酸化標的基質を同定する。本研究から、一次繊毛ならびにHedgehogシグナルを介した組織発生制御メカニズムに関し、翻訳後修飾分子であるDYRK2を中心とした新たな制御機構を提唱する。
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| 研究成果の概要 |
組織発生の制御メカニズムの理解は、奇形疾患だけでなく腫瘍形成の理解にもつながる。本研究では、新規に同定した発生関連分子であり、一次繊毛に局在する「リン酸化酵素Dual specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 2 (DYRK2)」の機能解析を実施した。インタラクトームをはじめとするオミックス解析の結果、DYRK2はHedgehogシグナル活性化制御機構のブラックボックスを解消する「正のレギュレーター」であることを、分子レベル・マウス個体レベルで証明した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Hedgehogシグナルの異常活性は、奇形疾患だけでなく、髄芽腫や基底細胞がんをはじめとする腫瘍形成を促進する。本研究から、これまでブラックボックスであったSmoothened (SMO)下流のHedgehogシグナル活性化機構とその責任分子(DYRK2)を同定した。本研究成果をもとに、現行のHedgehog阻害薬 (Vismodegib/Sonidegib)とは作用点の異なる、新たな創薬シーズの開発へ応用が可能である。
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