RNAグアニン四重鎖によるα-シヌクレイン凝集・伝播調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K06579
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 矢吹 悌 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (70756121)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: RNA グアニン四重鎖 / α-Synuclein / 液－液相分離 / ゾル－ゲル相転移 / 神経変性 / α-シヌクレイン / 液-液相分離 / 核酸高次構造 / グアニン四重鎖

研究開始時の研究の概要

レビー小体病は病原性 α-シヌクレインが凝集・伝播することで進行する脳アミロイドーシスである。その全容は未だに不明であり、根本的な治療薬はない。申請者はα-シヌクレインが特殊な核酸高次構造である RNA グアニン四重鎖に強く結合することを見出した。本研究では、α-シヌクレイン凝集・伝播機構における RNA グアニン四重鎖機能解明を目指す。加えて、グアニン四重鎖結合性リガンドの薬効を評価する。

研究成果の概要

レビー小体病は病原性 α-シヌクレイン (α-Syn) が凝集・伝播することで進行する脳アミロイドーシスである。その全容は未だに不明であり、根本的な治療薬はない。申請者は α-Syn が核酸高次構造である RNA グアニン四重鎖 (G4RNA) に強く結合することを見出した。In vitro において、G4RNA は α-Syn の液－液相分離 (LLPS)、および凝集体形成を促進した。α-Syn 凝集を誘導する内因性 RNA の存在を明らかにした。また、G4 作用薬の薬効を評価した。本研究から、G4RNA による α-Syn 凝集と神経変性機構の一端を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳神経病態における G4RNA の挙動・役割は良く分かっておらず、本研究により、G4RNA の病態生理学的意義の一部が明らかとなった。また、超高齢化社会である本国において、レビー小体病は増加しており、新規治療法や予防医学の発展が急務である。本研究は G4 構造が新たな治療標的になる可能性を示唆しており、ドラッグ・リポジショニングによる臨床開発や創薬研究への発展ができる。

研究成果

• [雑誌論文] RNA G-quadruplexes and calcium ions synergistically induce Tau phase transition<i>in vitro</i> (2024)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Komiya Ginji、Kudo Kenta、Hori Karin、Ikenoshita Susumu、Kawata Yasushi、Mizobata Tomohiro、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2024.03.01.582861
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural polymorphism of the nucleic acids in pentanucleotide repeats associated with the neurological disorder CANVAS (2024)
  • 著者名/発表者名: Kudo Kenta、Hori Karin、Asamitsu Sefan、Maeda Kohei、Aida Yukari、Hokimoto Mei、Matsuo Kazuya、Yabuki Yasushi、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 号: 4 ページ: 107138-107138
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.107138
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA G-quadruplexes forming scaffolds for α-synuclein aggregation lead to progressive neurodegeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Kazuya、Asamitsu Sefan、Maeda Kohei、Kawakubo Kosuke、Komiya Ginji、Kudo Kenta、Sakai Yusuke、Hori Karin、Ikenoshita Susumu、Usuki Shingo、Funahashi Shiori、Kawata Yasushi、Mizobata Tomohiro、Shioda Norifumi、Yabuki Yasushi
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2023.07.10.548322
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] A cyclic pyrrole-imidazole polyamide reduces pathogenic RNA in CAG/CTG triplet repeat neurological disease models (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikenoshita Susumu、Matsuo Kazuya、Yabuki Yasushi、Kawakubo Kosuke、Asamitsu Sefan、Hori Karin、Usuki Shingo、Hirose Yuki、Bando Toshikazu、Araki Kimi、Ueda Mitsuharu、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 133 号: 22
  • DOI: 10.1172/jci164792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons (2023)
  • 著者名/発表者名: Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Kawasaki Moe、Hirose Yuki、Kashiwazaki Gengo、Chandran Anandhakumar、Bando Toshikazu、Wang Dan Ohtan、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 8
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade2035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] α‐Synuclein decoy peptide protects mice against α‐synuclein‐induced memory loss (2023)
  • 著者名/発表者名: Guo Qingyun、Kawahata Ichiro、Jia Wenbin、Wang Haoyang、Cheng An、Yabuki Yasushi、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: CNS Neuroscience &amp; Therapeutics 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1111/cns.14120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] グアニンリッチ・リピート伸長病における神経病態メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Yasushi、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 158 号: 1 ページ: 30-33
  • DOI: 10.1254/fpj.22078
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Father-to-offspring transmission of extremely long NOTCH2NLC repeat expansions with contractions: genetic and epigenetic profiling with long-read sequencing. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Yamaguchi D, Nyquist K, Yabuki Y, Miyatake S, Uchiyama Y, Hamanaka K, Saida K, Koshimizu E, Tsuchida N, Fujita A, Mitsuhashi S, Ohbo K, Satake Y, Sone J, Doi H, Morihara K, Okamoto T, Takahashi Y, Wenger AM, Shioda N, Tanaka F, Matsumoto N, Mizuguchi T.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics. 巻: 13 ページ: 204-204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Targeting therapy to expanded DNA using pyrrole-imidazole polyamides in repeat expansion diseases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kudo, Karin Hori, Kazuya Matsuo, Yasushi Yabuki and Norifumi Shioda
  • 学会等名: 20th International Workshop on Fragile X & Other Neurodevelopmental Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] RNA 相転移による α-シヌクレイン凝集メカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌, 松尾 和哉, 塩田 倫史
  • 学会等名: 第 2 回ダウン症基礎研究会
• [学会発表] RNA 相分離を起点としたシヌクレイノパチー発症機序の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌、塩田 倫史
  • 学会等名: 第17回日本臨床ストレス応答学会大会シンポジウム
• [学会発表] The mechanism of α-Synuclein aggregation induced by RNA phase transition. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Yabuki, Kazuya Matsuo, Norifumi Shioda
  • 学会等名: 第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会 合同大会
• [学会発表] RNA 相分離による神経変性メカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌、塩田 倫史
  • 学会等名: 第76回日本薬理学会西南部会 次世代薬理学セミナー
• [学会発表] RNA 相分離による α-シヌクレイン凝集が神経変性を誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌、松尾 和哉、前田 康平、工藤 健太、堀 かりん、塩田 倫史
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] RNA phase transition disrupts α-Synuclein proteostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Yabuki, Kazuya Matsuo, Norifumi Shioda
  • 学会等名: 第17回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] RNA 相転移による α-シヌクレイン凝集体誘導メカニズム. (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、松尾和哉、酒井勇輔、塩田倫史
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] RNA グアニン四重鎖による α-シヌクレイン相転移促進メカニズム. (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、松尾和哉、酒井勇輔、塩田倫史
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] NA 相転移に着目した神経変性疾患発症メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、塩田倫史
  • 学会等名: 第95回日本生化学大会
• [学会発表] RNA G-quadruplex promotes phase transition of prion-like proteins. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Yabuki, Kazuya Matsuo, Kohei Maeda, Yusuke Sakai, Tomohiro Mizobata, Norifumi Shioda
  • 学会等名: 第23回日本RNA学会年会
• [学会発表] RNA 相転移による α-シヌクレイン凝集促進機構の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、松尾和哉、前田康平、溝端知宏、川久保厚佑、塩田倫史
  • 学会等名: 令和4年度日本生化学会 九州支部例会
• [学会発表] RNA相転移によるプリオン性タンパク質凝集機構と創薬研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、塩田倫史
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] RNA 相転移によるシヌクレイノパチー病態解明と治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、塩田倫史
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] CAG/CTGトリプレットリピート病における環状ピロール-イミダゾールポリアミドを用いた伸長DNA標的治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川久保厚佑、池ノ下侑、松尾和哉、朝光世煌、矢吹悌、杉山弘、塩田倫史
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] Cellular stress-induced formation of RNA G-quadruprexes accelerates α-Synuclein aggregation. (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田康平、矢吹悌、朝光世煌、松尾和哉、溝端知宏、河田康志、塩田倫史
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 神経細胞におけるグアニン四重鎖RNA構造の相分離現象への寄与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 朝光世煌、川嵜萌、廣瀬優希、矢吹悌、柏﨑玄伍、Anandhakumar Chandran、板東俊和、杉山弘、塩田倫史
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] RNA グアニン四重鎖はα-シヌクレインのプロテオスタシス破綻を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、朝光世煌、前田康平、松尾和哉、溝端知宏、河田康志、塩田倫史
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] RNA グアニン四重鎖はα-シヌクレイン液-固相転移を誘起する (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、朝光世煌、前田康平、松尾和哉、溝端知宏、河田康志、塩田倫史
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] RNAグアニン四重鎖は α-シヌクレインのゾル-ゲル相転移を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 前田康平、矢吹悌、朝光世煌、松尾和哉、溝端知宏、河田康志、塩田倫史
  • 学会等名: 第74回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] RNAグアニン四重鎖はα-シヌクレイン相転移を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、松尾和哉、前田康平、溝端知宏、河田康志、朝光世煌、塩田倫史
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会
• [学会発表] RNAグアニン四重鎖はα-シヌクレイン相転移を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、朝光世煌、前田康平、松尾和哉、溝端知宏、河田康志、塩田倫史
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会