| 研究課題/領域番号 |
21K06696
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
山田 成樹 藤田医科大学, 医学部, 教授 (20719926)
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| 研究分担者 |
水野 智博 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (40711669)
坪井 直毅 藤田医科大学, 医学部, 教授 (50566958)
高橋 和男 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90631391)
中井 剛 藤田医科大学, 医学部, 講師 (80753285)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 血栓形成性微小血管傷害 / 血小板減少 / 補体3型受容体 / ゲムシタビン / 細胞外ヒストン / ヘモグロビン / 血小板 / 血栓性微小血管症 / NETs形成 / 溶血性尿毒症症候群 / 好中球細胞外トラップ / 補体第二経路 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
2021年度：抗抗糸球体基底膜（GBM）抗体型腎炎、溶血性尿毒症症候群(HUS)モデルマウスの作製を行い、凝固・線溶系因子、補体価および補体関連分子、好中球細胞外トラップ（NETs）の測定、病理組織解析、血液・組織サンプルの網羅的解析（プロテオミクス解析）を行う。
2022年度：各疾患モデル動物に対する抗補体薬の投与を行い、その有効性を評価するため、凝固・線溶系因子、補体価および補体関連分子、NETsの測定、病理組織解析を実施する。
2023年度：患者サンプルにおける凝固・線溶系因子、補体価および補体関連分子、NETs測定および病理組織解析（補体関連分子等の免疫染色含む）を行う。
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| 研究成果の概要 |
志賀毒素投与により作製した溶血性尿毒症症候群モデル動物は、当初期待していた血管内皮障害は弱く、治療実験に適したモデルではないと判断し、ゲムシタビン投与によるモデル作製を試みたところ、一定の所見が認められた。ヒストン投与後の補体第3因子（C3）欠損, C4欠損, C5欠損, Factor D欠損, Properdin欠損マウスの組織解析を行ったところ、野生型と比較して、明らかな所見改善が認められず、補体第二経路の関与を示すことはできなかった。一方で、ヒストン投与により作製した血栓性微小血管症モデルマウスの肺障害に、補体3型受容体が関与していた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
血栓形成性微小血管傷害は、自己免疫疾患や薬剤により誘発される。補体系は免疫系の一種であり、感染防御のみならず、血栓形成にも関与する。志賀毒素投与により作製した溶血性尿毒症症候群モデル動物は、当初期待していた血管内皮障害は弱かったものの、ゲムシタビン投与によるモデル作製で一定の所見が認められた。ヒストン投与による血栓性微小血管症モデルマウスにて、補体第二経路の関与を示すことはできなかったが、ヒストン投与により作製した血栓性微小血管症モデルマウスの肺障害増悪に、補体3型受容体が好中球細胞外トラップ形成を介し、関与していることを明らかにした。今後、同領域を標的とした創薬が期待される成果が得られた。
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