人工受容体遺伝子導入による内因性オキシトシンの疼痛受容・調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K06779
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 吉村 充弘 産業医科大学, 医学部, 訪問研究員 (00464462)
• 研究分担者: 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: オキシトシン / DREADDs / トランスジェニックラット / 疼痛 / 抗炎症 / 化学遺伝学的手法 / 下行性疼痛抑制系 / 疼痛制御

研究開始時の研究の概要

近年、薬剤受容体を用いて特定のニューロンを特異的に活性化させる手法（DREADDs）が開発された。我々は、この手法を応用したトランスジェニックラットを作出した。本研究の目的は、オキシトシン（OXT）-hM3Dq-mCherryトランスジェニックラットを用いて、（1）内因性OXTの末梢・中枢における疼痛受容・調節メカニズムを解明すること、（2）種々の疼痛・炎症モデルラットを作成して内因性OXTの鎮痛・抗炎症メカニズムを明らかにすることである。

研究成果の概要

オキシトシンは、出産や授乳などの生理的なプロセスに関与するホルモンであるが、最近の研究では痛みにも関与していることが示唆されている。我々は、人工受容体遺伝子を挿入した遺伝子改変ラットを用いて、オキシトシンが痛みの知覚や調節において重要な役割を果たしていることを示した。オキシトシンニューロンの活性化は、中枢では下行性疼痛抑制系を活性化させ感覚伝達を抑制し、末梢では肥満細胞の脱顆粒を抑制し局所の炎症をおさえることで、痛みの感覚を軽減することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

この研究は、オキシトシンが痛み知覚と調節に重要な役割を果たすことを内因性のオキシトシンニューロンを活性化させる手法を用いて直接的に証明したものである。したがって、新たな疼痛治療法の開発や、疼痛管理の向上につながる可能性を秘めている。これらの研究成果は、これまでにない視点から身体的なプロセスを理解する手掛かりとなり、神経科学分野における基礎研究、ひいては臨床応用を見据えた橋渡し研究に貢献する。

研究成果

• [国際共同研究] University of Bristol(英国)
• [国際共同研究] University of Bristol(英国)
• [国際共同研究] University of Bristol(英国)
• [雑誌論文] Chemogenetic Activation of Oxytocin Neurons Improves Pain in a Reserpine-induced Fibromyalgia Rat Model (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N、Kawasaki M、Baba K、Nishimura H、Fujitani T、Suzuki H、Matsuura T、Ohnishi H、Shimizu M、Sanada K、Nishimura K、Yoshimura M、Maruyama T、Conway-Campbell Becky L、Onaka T、Teranishi H、Hanada R、Ueta Y、Sakai A
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 528 ページ: 37-53
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2023.07.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase-shifting the circadian glucocorticoid profile induces disordered feeding behaviour by dysregulating hypothalamic neuropeptide gene expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Mitsuhiro、Flynn Benjamin P.、Kershaw Yvonne M.、Zhao Zidong、Ueta Yoichi、Lightman Stafford L.、Conway-Campbell Becky L.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05347-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deschloroclozapine exhibits an exquisite agonistic effect at lower concentration compared to clozapine-N-oxide in hM3Dq expressing chemogenetically modified rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Makiko、Yoshimura Mitsuhiro、Baba Kazuhiko、Ikeda Naofumi、Nonaka Yuki、Maruyama Takashi、Onaka Tatsushi、Ueta Yoichi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 17
  • DOI: 10.3389/fnins.2023.1301515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous oxytocin exerts anti-nociceptive and anti-inflammatory effects in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Haruki and Yoshimura Mitsuhiro et al.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 907-907
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03879-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemogenetic activation of endogenous arginine vasopressin exerts anorexigenic effects via central nesfatin-1/NucB2 pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Sanada Kenya、Yoshimura Mitsuhiro、Ikeda Naofumi、Baba Kazuhiko、Nishimura Haruki、Nishimura Kazuaki、Nonaka Yuki、Maruyama Takashi、Miyamoto Tetsu、Mori Masatomo、Conway-Campbell Becky、Lightman Stafford、Kataoka Masaharu、Ueta Yoichi
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 71 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s12576-021-00802-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arginine vasopressin: Direct and indirect action on metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Mitsuhiro、Conway-Campbell Becky、Ueta Yoichi
  • 雑誌名: Peptides 巻: 142 ページ: 170555-170555
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2021.170555
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] オキシトシンとバソプレシンの行動における役割 (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉村 充弘
  • 学会等名: 第101回日本生理学会大会
• [学会発表] オキシトシンの鎮痛・抗炎症効果 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉村 充弘
  • 学会等名: 第49回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] ストレス負荷時のオキシトシンの役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 漆葉 美佳、 吉村 充弘、安部 力、椎名 貴彦、志水 泰武、上田 陽一
  • 学会等名: 第41回産業医科大学学会
• [学会発表] Endogenous oxytocin exerts anti-nociceptive and anti-inflammatory effects via neuronal and humoral pathways in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Yoshimura, Haruki Nishimura, Kenya Sanada, Satomi Sonoda, Kazuaki Nishimura, Kazuhiko Baba, Naofumi Ikeda, Takashi Maruyama, Yuki Nonaka, Ryoko Baba, Tatsushi Onaka, Takafumi Horishita, Hiroyuki Morimoto, Yasuhiro Yoshida, Makoto Kawasaki, Akinori Sakai, Becky Conway-Campbell, Stafford Lightman, Yoichi Ueta
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Endogenous oxytocin alleviated nociceptive response by altering gene expression in the spinal dorsal horn (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Yoshimura, Haruki Nishimura, Kenya Sanada, Satomi Sonoda, Kazuaki Nishimura, Kazuhiko Baba, Naofumi Ikeda, Takashi Maruyama, Yuki Nonaka, Ryoko Baba, Tatsushi Onaka, Takafumi Horishita, Hiroyuki Morimoto, Yasuhiro Yoshida, Makoto Kawasaki, Akinori Sakai, Becky Conway-Campbell, Stafford Lightman, Yoichi Ueta
  • 学会等名: The International Congress of Neuroendocrinology
  • 国際学会
• [学会発表] オキシトシンは鎮痛効果および抗炎症効果をもつ (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉村充弘、西村春来、野中有紀、馬場良子、森本景之、吉田安宏、堀下貴文、尾仲達史、村谷匡史、川﨑 展、酒井昭典、上田陽一
  • 学会等名: 第40回産業医科大学学会
• [学会発表] Endogenous oxytocin exerts anti-nociceptive and anti-inflammatory effects via neuronal and humoral pathways in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Yoshimura M, Sanada K, Sonoda S, Nishimura K, Baba K, Ikeda N, Maruyama T, Nonaka Y, Baba R, Onaka T, Horishita T, Morimoto H, Yoshida Y, Kawasaki M, Sakai A, Conway-Campbell B, Lightman S and Ueta Y
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
• [学会発表] ラット内因性オキシトシンは疼痛抑制・抗炎症効果を有する (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉村充弘、西村春来、尾仲達史、上田陽一
  • 学会等名: 第30回日本病態生理学会
• [学会発表] ラットアルギニンバソプレシンニューロンの化学遺伝学的活性化によって 惹起される摂食抑制への中枢性Nesfatin-1/NucB2経路の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 眞田 賢哉、吉村 充弘、清水 真喜子、池田 直史、馬場 一彦、丸山崇、宮本 哲、片岡 雅晴、上田 陽一
  • 学会等名: 第31回バソプレシン研究会
• [学会発表] Chemogenetic activation of endogenous arginine vasopressin exerts anorexigenic effect via central nesfatin-1/NucB2 pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenya Sanada, Mitsuhiro Yoshimura, Naofumi Ikeda, Kazuhiro Baba, Haruki Nishimura, Kazuaki Nishimura, Yuki Nonaka, Takashi Maruyama, Tetsu Miyamoto, Masatomo Mori, Becky Conway-Campbell, Stafford Lightman, Masaharu Kataoka, and Yoichi Ueta
  • 学会等名: 第39回産業医科大学学会
• [学会発表] 両側卵巣摘出ラットにおけるオキシトシンの疼痛閾値への関与の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水真喜子、池田直史、馬場一彦、眞田賢哉、吉村充弘、丸山崇、上田陽一
  • 学会等名: 第48回自律神経生理研究会
• [学会発表] レセルピン反復投与誘発線維筋痛症モデルラットにおける痛覚反応・うつ状態の評価及びオキシトシン系活性化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田直史、川崎展、清水真喜子、馬場一彦、西村春来、眞田賢哉、西村和朗、鈴木仁士、吉村充弘、丸山崇、上田陽一、酒井昭典
  • 学会等名: 第72回西日本生理学会
• [学会発表] ラットアルギニンバソプレシンニューロンの化学遺伝学的活性化によって惹起される摂食抑制への中枢性Nesfatin-1/NucB2経路の関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 眞田賢哉、吉村充弘、清水真喜子、池田直史、馬場一彦、丸山崇、宮本哲、片岡雅晴、上田陽一
  • 学会等名: 第74回日本自律神経学会