| 研究課題/領域番号 |
21K06812
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 徳島文理大学 |
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研究代表者 |
古谷 和春 徳島文理大学, 薬学部, 准教授 (40452437)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | イオンチャネル / 薬物 / 不整脈 / 薬理学 / 心臓電気生理学 / 構造生物学 / コンピューターシミュレーション / 創薬 / 電位依存性カリウムチャネル / 構造モデル / 電気生理学 / 心臓 / カリウムチャネル / 遮断薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心室不整脈誘発の副作用リスクのある薬剤が、心室筋細胞の活動電位後の再分極を担う電位依存性カリウムチャネルのhERGチャネルを遮断することが知られている。しかしその作用の詳細や不整脈との関連は十分理解されていない。本研究の目的は、薬物－hERGチャネル相互作用の分子機構を理解し、薬物のhERGチャネル遮断活性に起因する不整脈誘発機構をより正しく理解することである。そのために、実験と理論の両面から解析を行う。この研究は、薬物によるイオンチャネル機能制御の理解を深め、hERG遮断薬の不整脈誘発リスクを再評価し、医薬品開発にも貢献する成果が期待される。
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| 研究成果の概要 |
薬物誘発性不整脈の主要な原因は、薬物による心筋細胞の電位依存性カリウムチャネル（hERGチャネル）の遮断である。近年、hERG遮断薬として知られる薬物の多くはチャネルを遮断するだけでなく、電位依存的活性化を促進することが知られてきた。本研究では、遮断薬によるhERGチャネル活性化促進作用の分子機構の理解を進めた。また、薬物の構造からhERGチャネルへの作用を定量的に予測し、さらに心室筋細胞、心組織の機能にどう影響し、不整脈発生のリスクとなるか評価するパイプラインの開発も行なった。本研究の成果は、薬物誘発性不整脈の予測法や回避法の開発に繋がる可能性がある。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
電位依存性カリウムチャネルの一種であるhERGチャネルは、様々な薬物によって遮断され、QT延長症候群の原因となる。この機構は、長年、世界的な研究テーマである。本研究は、活性化を促進する作用を併せ持つ遮断薬に着目し、薬物によるhERGチャネル機能制御の分子機構を明らかにした。この成果は、分子薬理学領域の未解明な問題を解決し、学術的な意義があった。さらに、本研究の成果は、疾患の治療薬の開発段階で必要な心毒性の予測・評価・回避に関して示唆を与え社会的な意義もあった。
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