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ミトコンドリア機能不全によるアルツハイマー病の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K06844
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関学習院大学

研究代表者

稲留 涼子  学習院大学, 理学部, EF共同研究員 (90408691)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードミトコンドリア / アルツハイマー病
研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病(AD)の病理学的特徴は、脳萎縮、Amyloid-β(Aβ)による老人斑、過剰リン酸化Tauによる神経原線維変化で、なかでもAβの産生を誘発する遺伝子変異マウス(Aβマウス)は老人斑の形成機構を解明する上で有用であるが、Tauの過剰リン酸化を示さないため老人斑以降の病態を正確に反映していなかった。そこで申請者は近年のゲノムワイド関連解析よりADのリスク遺伝子候補の一つである事が示されたMITOLの欠損による「Aβ誘導性の過剰リン酸化Tauを示す、より正確にヒトのAD病態を反映した新たなモデルマウス(老化促進Aβマウス)」等を用いてミトコンドリアの機能からADの病態解明を目指す。

研究成果の概要

私たちは以前ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの機能低下がアルツハイマー病の病態を著しく増悪させるメカニズムを解明した。これらの研究成果からMITOLの活性を上昇させる薬剤がアルツハイマー病の治療薬になると考え、MITOLを活性化する薬剤を探索した結果、MITOLを活性化する薬剤(マイトルビン)の同定に成功した。マイトルビンを異常タウを発現したアルツハイマー病のモデル細胞に投与したところ、異常タウの凝集を顕著に抑制することを見出した。この分解はMITOLによる異常タウの分解であった。これらの結果より、マイトルビンがアルツハイマー病の治療薬になることが強く示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病は国内外で精力的に研究がされているが、ミトコンドリア機能との関連に着目した研究報告は未だ数が少なく、その実態が明らかにされていない。私たちの研究はミトコンドリアの機能低下がアルツハイマー病の原因と考えられているAβプラークの毒性亢進とタウ凝集形成の分子メカニズムに密接に関連することを示唆したものであり、ミトコンドリアを標的にした新たな治療法の開発に道を拓くものである。実際にマイトルビンはミトコンドリアを活性化する薬剤であり、アルツハイマー病の治療薬候補として有望である。

報告書

(3件)
  • 2023 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] Protective roles of MITOL against myocardial senescence and ischemic injury partly via Drp1 regulation2022

    • 著者名/発表者名
      Tokuyama T、Uosaki H、Sugiura A、Nishitai G、Takeda K、Nagashima S、Shiiba I、Ito N、Amo T、Mohri S、Nishimura A、Nishida M、Konno A、Hirai H、Ishido S、Yoshizawa T、Shindo T、Takada S、Kinugawa S、Inatome R、Yanagi S
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 号: 7 ページ: 104582-104582

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104582

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MITOL regulates phosphatidic acid-binding activity of RMDN3/PTPIP512022

    • 著者名/発表者名
      Ito Naoki、Takahashi Takara、Shiiba Isshin、Nagashima Shun、Inatome Ryoko、Yanagi Shigeru
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 171 号: 5 ページ: 529-541

    • DOI

      10.1093/jb/mvab153

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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