| 研究課題/領域番号 |
21K06862
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
梅田 香織 日本大学, 医学部, 助教 (10445744)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | LXR / 核内受容体 / 肝臓 / Kupffer細胞 / マクロファージ / 肝炎 / 肝臓X受容体 / 炎症 / 非アルコール性脂肪肝炎 / シングルセル解析 / liver X receptor / コレステロール / NASH |
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| 研究開始時の研究の概要 |
核内受容体liver X receptor (LXR) はコレステロール代謝調節因子として知られるが、同時にマクロファージなどの免疫細胞において貪食能や炎症などを制御することが知られている。我々はこれまで肝細胞、Kupffer細胞/誘導マクロファージ及びNKT細胞がコレステロール-LXRシグナルを介して相互作用し、非アルコール性肝炎の病態に影響を及ぼすことを見出した。本研究では、主に細胞選択的LXR欠損マウスを用いて肝障害マウスの解析を行い、LXRの細胞選択的機能を探索することにより、非アルコール性肝炎などの治療標的としての可能性を見出すことを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
核内受容体liver X receptor (LXR)はコレステロール代謝調節センサーとして働く他、マクロファージにおいて抗炎症作用を有する。我々はLXRが肝臓に高発現することから、肝臓免疫細胞の分布及び機能における影響に着目し、欠損マウスを用いて非アルコール性脂肪肝炎マウスの解析を行った。その結果、LXR欠損群は肝臓への顕著な免疫細胞浸潤とともに炎症を誘導した。シングルセル解析等で詳細に解析したところ、骨髄由来マクロファージの増加に加え、予想外にある種のリンパ球系細胞の機能変化を見出した。本研究により、LXRは複数の免疫細胞に作用し肝炎の病態進展を制御する重要な因子であることが示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
非アルコール性脂肪肝炎の進展には様々な免疫細胞の相互作用が重要であるが、細胞の種類が多い上に病態の進展過程や周辺環境により変化するためその制御は複雑であり、不明な点が多い。本研究において、シングルセル解析等の最先端の網羅的解析技術を用いて肝臓免疫細胞の分布や機能を詳細に解析した結果、LXRは、我々が先行研究で報告したKupffer細胞及びマクロファージ以外の細胞群の機能にも影響し、結果として肝炎進展時の肝臓免疫系全体を制御することを明らかにした。また現在、非アルコール性脂肪肝炎の有効な治療薬は存在しないことから、LXRリガンドが免疫細胞を標的としたNASHの治療薬となりうる可能性が示された。
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