研究課題
基盤研究(C)
近年、NF-KBシグナルや細胞死の新たな制御因子として直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。この直鎖状ユビキチン鎖を産生する唯一のユビキチンリガーゼ(E3)複合体としてLUBACが同定されているが、申請者は、独自のスクリーニングから新規LUBAC関連因子を同定している。本研究では、これらの新規因子がLUBACと協調してNF-kBシグナルや細胞死を制御する分子基盤を解明すると共に、その破綻がどのような疾患の発症に繋がるかを明らかにする。
近年、NF-kBシグナルや細胞死の新たな制御因子として直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。本研究において申請者は、LUBACによるNF-kB活性化に拮抗的に作用する脱ユビキチン化酵素(DUB)としてOTUD1を見出した。OTUD1-KO細胞では、NF-kB活性化やRIPK1非依存性アポトーシス(RIA)に加え、活性酸素(ROS)誘導性の細胞死(Oxeiptosis)も亢進し、これらの制御破綻が炎症性腸疾患(IBD)の発症に寄与する可能性を示した。
細胞内で直鎖状ユビキチン鎖を産生する唯一のユビキチンリガーゼであるLUBACの機能破綻は、様々な疾患の発症と密接に関連する事が数多く報告されている。本研究で新たな関連因子として見出したOTUD1は、炎症応答に加え各種細胞死を抑制することから、本研究で見出した炎症性腸疾患(IBD)以外にも、様々な疾患と関連することが想定される。今後、これらの可能性についても検討し、疾患に対する新たな創薬標的としての医療応用を期待したい。
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