| 研究課題/領域番号 |
21K06875
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893)
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| 研究分担者 |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
相澤 恵美 自治医科大学, 医学部, 助教 (80877621)
駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 炎症 / パイロトーシス / 動脈硬化 / 好中球 / カスパーゼ / 炎症性カスパーぜ / 炎症性カスパーゼ / インフラマソーム / マクロファージ / コレステロール結晶 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
カスパーゼ11はカスパーゼ1と類似した酵素活性を示す炎症性カスパーゼとして知られており炎症性細胞死パイロトーシスの誘導とインフラマソームの活性化を引き起こす．本研究では，カスパーゼ11が脂質リガンドを直接認識し，動脈硬化病変における細胞死と炎症を制御するセンサー分子であるとの仮説の下，カスパーゼ11欠損が動脈硬化の進展に及ぼす影響を明らかにするとともに，動脈硬化病変におけるカスパーゼ11依存的な細胞死の誘導を検証する．さらに，カスパーゼ依存的な細胞死とコレステロール動態の関連を明らかにするため，パイロトーシスの過程におけるコレステロールがどのような制御を受けるかを明らかにする．
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| 研究成果の概要 |
パイロトーシスを引き起こす炎症性カスパーゼのひとつカスパーゼ11の動脈硬化における役割は明らかではない．そこで，本研究ではカスパーゼ11が動脈硬化の進展に及ぼす影響について明らかにすることを目的とした．Apoe欠損下にてカスパーゼ11変異を保有するマウスを作成し，ウエスタンダイエット負荷時の動脈硬化形成について評価した．カスパーゼ11の変異は壊死性病変の面積を減少させるとともに，コレステロール結晶の蓄積を抑制した．さらに，カスパーゼ11の変異は動脈硬化病変への好中球の浸潤を抑制した．カスパーゼ11は進展した動脈硬化病変において誘導され，好中球の浸潤と壊死性病変の形成に関与することが示唆された．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
心血管イベントの抑制には血中LDLコレステロールの低下だけでは不十分であることが明らかになってきており，この残余リスクを制御する標的として動脈硬化病変における炎症が注目されている．本研究成果は進展した動脈硬化病変においてカスパーゼ11が好中球の浸潤を制御することを明らかにした．炎症性カスパーゼが引き起こすパイロトーシスとそれに伴う好中球の浸潤は，今後，動脈硬化における炎症を制御し，心血管イベントを抑制する上での有効な標的として期待される．
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