「がん遺伝子DUSP4」の新規基質同定と治療応用

• 研究課題/領域番号: 21K06888
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 守山 正胤 大分大学, 医学部, 客員研究員 (90239707)
• 研究分担者: 泥谷 直樹 大分大学, 医学部, 准教授 (80305036)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: DUSP4 / がん遺伝子 / 近位依存性ビオチン標識法 / 基質分子 / 大腸癌 / 新規基質 / 分子標的治療

研究開始時の研究の概要

Dual-specificity phosphatase 4 (DUSP4)は、MAPキナーゼを不活化するがん抑制遺伝子として広く認識されている。最近私たちは、特定の癌症例ではDUSP4が高発現していること、さらにDUSP4はがん遺伝子として機能しうることを見出した。本研究は、DUSP4の高発現によってもたらされる悪性形質（増殖能や浸潤能、治療抵抗性等）の分子メカニズムを解明して、新規の分子標的治療法の確立を目指すものである。

研究成果の概要

がん抑制遺伝子DUSP4はMAPキナーゼ脱リン酸化酵素である。種々の癌腫でDUSP4の発現低下とそれに伴うMAPキナーゼの恒常的活性化が認められる。一方、DUSP4が高発現する癌腫も存在する。本研究では、DUSP4のがん遺伝子としての機能的意義を解明するため、近位依存性ビオチン標識 (BioID)法を用いて新規基質の同定を試みた。まず、DUSP4高発現大腸癌細胞株HCT116を用いて、DUSP4-BirA融合タンパク安定発現細胞株を樹立した。この細胞株にビオチンを添加・抽出した細胞抽出液から複数のビオチン化タンパクが検出された。現在、アミノ酸分析にてビオチン化タンパクの同定を試みている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来、がん抑制遺伝子と考えられてきたDUSP4が、特定の癌腫や症例においてはがん遺伝子として機能することが報告されている。本研究によって、DUSP4ががん遺伝子として機能する際に認識する新規基質候補が抽出されている。今後、DUSP4との相互作用により細胞が獲得する悪性形質およびその際に活性化されるシグナルパスウェイの解明を目指す。これによって、DUSP4や新規基質分子、あるいはシグナル関連分子を標的とした早期診断法や新規治療法の開発に役立つ。その結果として、DUSP4ががん遺伝子として機能している癌腫の治療成績の改善が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of clusterin expression in the refractory response of pancreatic cancer cells to a MEK inhibitor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amada K, Hijiya N, Ikarimoto S, Yanagihara K, Hanada T, Hidano S, Kurogi S, Tsukamoto Y, Nakada C, Kinoshita K, Hirashita Y, Uchida T, Shin T, Yada K, Hirashita T, Kobayashi T, Murakami K, Inomata M, Shirao K, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114 号: 5 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.1111/cas.15735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient Establishment of Bile-Derived Organoids From Patients With Biliary Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Fuchino T, Kurogi S, Uchida T, Nakada C, Matsumoto T, Okamoto K, Motomura M, Fukuchi S, Sagami R, Nagai T, Gotoh Y, Fukuda K, Ogawa R, Mizukami K, Okimoto T, Kodama M, Murakami K, Moriyama M, Hijiya N.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 103 号: 6 ページ: 100105-100105
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2023.100105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient-Derived Ex Vivo Cultures and Endpoint Assays with Surrogate Biomarkers in Functional Testing for Prediction of Therapeutic Response (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yoshiyuki、Hirashita Yuka、Shibata Tomotaka、Fumoto Shoichi、Kurogi Shusaku、Nakada Chisato、Kinoshita Keisuke、Fuchino Takafumi、Murakami Kazunari、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu、Hijiya Naoki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 16 ページ: 4104-4104
  • DOI: 10.3390/cancers15164104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of immune‐related expression profile with sensitivity to chemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yoshiyuki、Kurogi Shusaku、Fujishima Hajime、Shibata Tomotaka、Fumoto Shoichi、Nishiki Kohei、Suzuki Kosuke、Etoh Tsuyoshi、Shiraishi Norio、Fuchino Takafumi、Hirashita Yuka、Nakada Chisato、Uchida Tomohisa、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu、Hijiya Naoki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 11 ページ: 4459-4474
  • DOI: 10.1111/cas.15942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of VSNL1 Enhances Cell Proliferation in Colorectal Carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Aiba Takayuki、Hijiya Naoki、Akagi Tomonori、Tsukamoto Yoshiyuki、Hirashita Yuka、Kinoshita Keisuke、Uchida Tomohisa、Nakada Chisato、Kurogi Shusaku、Ueda Yoshitake、Shiroshita Hidefumi、Shiraishi Norio、Murakami Kazunari、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 91 号: 2 ページ: 121-131
  • DOI: 10.1159/000533877
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced phosphorylation of c-Jun by cisplatin treatment as a potential predictive biomarker for cisplatin response in combination with patient-derived tumor organoids. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Y, Kurogi S, Shibata T, Suzuki K, Hirashita Y, Fumoto S, Yano S, Yanagihara K, Nakada C, Mieno F, Kinoshita K, Fuchino T, Mizukami K, Ueda Y, Etoh T, Uchida T, Hanada T, Takekawa M, Daa T, Shirao K, Hironaka S, Murakami K, Inomata M, Hijiya N, Moriyama M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 102 (12) 号: 12 ページ: 1355-1366
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00827-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of ZNF395 Drives Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma through Enhancement of Growth Potential. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurogi S, Hijiya N, Hidano S, Sato S, Uchida T, Tsukamoto Y, Nakada C, Yada K, Hirashita T, Inomata M, Murakami K, Takahashi N, Kobayashi T, Moriyama M.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 2021 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000514593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early response in phosphorylation of ribosomal protein S6 is associated with sensitivity to trametinib in colorectal cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirashita Yuka、Tsukamoto Yoshiyuki、Kudo Y、Kakisako D、Kurogi S、Hijiya Naoki、Nakada C、Uchida T、Hirashita T、Hiratsuka T、Akagi T、Ueda Y、Shiroshita H、Etoh T、Mizukami K、Honda K、Okimoto T、Kodama M、Inomata M、Moriyama Masatsugu、Murakami K
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: - 号: 8 ページ: 1036-1047
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00590-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IMiDs/CELMoDによるATL細胞の増殖抑制とその機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊波 英克, 王 宇, 下崎 俊介, 池辺 詠美, 山本 淳一, ファイフ・ニコール , 市川 朝永, 堀 光雄, 緒方 正男, 塚本 善之, 泥谷 直樹, 守山 正胤, 萩原 將太郎, 草野 秀一, 斎藤 益満, 西園 晃, 半田 宏, 森下 和宏
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clusterinは膵癌細胞のMAPキナーゼ不応性に関与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 泥谷 直樹, 塚本 善之, 黒木 秀作, 中田 知里, 守山 正胤
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
• [学会発表] 膵癌においてANXA8はMAPK阻害薬耐性に関与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒木 秀作, 泥谷 直樹, 塚本 善之, 中田 知里, 猪股 雅史, 小林 隆志, 守山 正胤
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
• [学会発表] ZNF395の発現低下はJNKの不活性化を介して膵癌細胞の増殖を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒木 秀作, 泥谷 直樹, 塚本 善之, 中田 知里, 猪股 雅史, 小林 隆志, 守山 正胤
  • 学会等名: 第80回日本癌学会総会
• [学会発表] c-Junリン酸化亢進はシスプラチン感受性と相関する (2021)
  • 著者名/発表者名: 塚本 善之, 柴田 智隆, 麓 祥一, 黒木 秀作, 平下 有香, 柳原 五吉, 矢野 信次, 中田 知里, 泥谷 直樹, 衛藤 剛, 廣中 秀一, 村上 和成, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • 学会等名: 第80回日本癌学会総会