表在型食道扁平上皮がん浸潤様式の総合的評価法の確立と分子基盤の探究

• 研究課題/領域番号: 21K06922
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大橋 健一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (40231203)
• 研究分担者: 伊藤 崇 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20516314) ; 小林 大輔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (70361699)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 食道がん / 扁平上皮がん / 内視鏡切除 / リンパ節転移 / 簇出 / 上皮間葉転換 / 食道癌 / 扁平上皮癌 / 表在癌 / 蔟出 / 食道 / 早期癌 / microRNA

研究開始時の研究の概要

内視鏡技術の進歩により、食道扁平上皮がんに対して早期診断、内視鏡切除が行われているが、粘膜下層に浸潤する例では、リンパ節転移のリスクが高く、治療方針決定のための新しい評価法、バイオマーカーが求められている。早期から転移を示す高悪性度の食道扁平上皮がんの病理学的特徴、関連する分子基盤を明らかにするため、以下を行う。1.早期からリンパ節転移を示す高悪性度群を抽出するため、手術材料において浸潤様式の総合的評価方法を確立する、2.早期から浸潤性発育、リンパ節転移を示すがんの分子基盤を明らかにする、3.確立したがん浸潤の新評価法、バイオマーカーを内視鏡切除材料の評価にあてはめ、有用性を検証する。

研究成果の概要

表在性食道扁平上皮癌(SESCC)におけるリンパ節転移（LNM)リスクの適切な評価に寄与するアルゴリズムを作成し、浸潤先端部の組織像とEMT関連分子との関連を検討した。浸潤先端部の組織像として簇出における腫瘍胞巣構成細胞数と胞巣の個数の修正して評価した。SM層浸潤距離は600μmがLNMに関して統計学的に最も優れた値であった。浸潤距離600 μmと簇出のうち5個以下の腫瘍細胞で構成される胞巣数5個以上を組み合わせたアルゴリズムが最も優れており、無再発生存期間とも有意に関連していた。簇出は免疫組織化学的なE-cadherin発現減弱およびSnail1のmRNAの発現亢進と相関していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって提案されたアルゴリズムを内視鏡切除検体に用いることにより、適切なLNM、再発のリスク予測やひいては適切な二期的な外科切除の選択が可能になるかもしれない。食道がんに対する手術療法、放射線化学療法は侵襲が強く、合併症の頻度も非常に高い。本来ならば追加治療な必要のない患者に対して、不必要な治療を避け、合併症の発生頻度を下げることが可能になる、さらにこれらのエビデンスを蓄積することにより臨床的なT1b-SMの症例に対する内視鏡的治療の拡大、患者QOLの向上が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Gene expression profiling of pancreatic neuroendocrine carcinoma and mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm (2024)
  • 著者名/発表者名: Kinowaki Yuko、Fukumura Yuki、Kawade Genji、Sugita Keisuke、Kinowaki Keiichi、Akahoshi Keiichi、Kobayashi Masanori、Ono Hiroaki、Kudo Atsushi、Tanabe Minoru、Akashi Takumi、Ohashi Kenichi、Kurata Morito
  • 雑誌名: Gene 巻: 893 ページ: 147916-147916
  • DOI: 10.1016/j.gene.2023.147916
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Invasive features of superficial oesophageal squamous cell carcinoma-analysis of risk factors for lymph node metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Ito T, Yamamoto K, Furukawa A, Shintaku H, Yamamoto K, Sakai M, Tomita Y, Chino Y, Uchida K, Kawada K, Ohashi K.
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 483 号: 5 ページ: 645-653
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03582-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic Performance of Endoscopic Ultrasonography with Water-Filled Balloon Method for Superficial Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Nomura K, Kikuchi D, Iizuka T, Koseki M, Kawai Y, Okamura T, Ochiai Y, Hayasaka J, Mitsunaga Y, Odagiri H, Yamashita S, Matsui A, Ohashi K, Hoteya S.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 68 号: 10 ページ: 3974-3984
  • DOI: 10.1007/s10620-023-08058-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical predictors of special type of esophageal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Ohkura Y, Koseki M, Nomura K, Matsui A, Ueno M, Kikuchi D, Ohashi K, Hoteya S.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 20 ページ: 484-491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of 4-HNE via SMARCA4 Is Associated with Worse Clinical Outcomes in Hepatocellular Carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Watabe S, Aruga Y, Kato R, Kawade G, Kubo Y, Tatsuzawa A, Onishi I, Kinowaki Y, Ishibashi S, Ikeda M, Fukawa Y, Akahoshi K, Tanabe M, Kurata M, Ohashi K, Kitagawa M, Yamamoto K
  • 雑誌名: Biomedicine 巻: 11 号: 8 ページ: 2278-2278
  • DOI: 10.3390/biomedicines11082278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A risk stratification for nodal metastasis in T1 colorectal cancer after successful therapeutic endoscopy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Eishi Y, Kobayashi D, Akashi T, Koike M, Ohashi K
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 96 号: 1 ページ: 131-134
  • DOI: 10.1016/j.gie.2022.02.041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of HNF4α expression in interstitial lung disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawazumi T, Baba T, Iwasawa T, Arai H, Matsumura M, Takemura T, Sugiyama M, Sekiya M, Saigusa Y, Ogura T, Inayama Y, Ohashi K, Okudela K
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 72 号: 1 ページ: 25-34
  • DOI: 10.1111/pin.13176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significant accumulation of <i>KRAS</i> mutations in bronchiolar metaplasia- associated honeycomb lesions of interstitial pneumonia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kataoka T, Okudela K, Matsumura M, Baba T, Kitamura H, Arai H, Suzuki T, Koike C, Mutsui H, Sekiya M, Sugiyama M, Takemura T, Iwasawa T, Ogura T, Ohashi K.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 24 号: 1 ページ: 225-225
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PHOX2B is a Sensitive and Specific Marker for the Histopathological Diagnosis of Pheochromocytoma and Paraganglioma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi M, Akashi T, Furukawa A, Uchida K, Tamura T, Ando N, Kirimura S, Shintaku H, Yamamoto K, Ito T, Miura K, Kayamori K, Ariizumi Y, Asakage T, Kudo A, Tanabe M, Fujii Y, Ishibashi H, Okubo K, Murakami M, Yamada T, Takemoto A, Bae Y, Eishi Y, Ohashi K.
  • 雑誌名: Endocr Pathol. 巻: 33 号: 4 ページ: 506-518
  • DOI: 10.1007/s12022-022-09730-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Implications of thyroid transcription factor-1 gene methylation in carcinogenesis of interstitial pneumonia-related non-terminal respiratory unit lung adenocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Suzuki T, Kataoka T, Matsumura M, Koike C, Baba T, Arai H, Iwasawa T, Sugiyama M, Sekiya M, Mitsui H, Kitamura H, Takemura T, Ogura T, Ohashi K.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol. 巻: 15 ページ: 120-130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical Differentiation between Western and East Asian Types of CagA-Positive <i>Helicobacter pylori</i> in Gastric Biopsy Samples. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi D, Uchida K, Furukawa A, Ito T, Maruta LM, Seidler HBK, Felipe- Silva A, Sekine M, Ando N, Toyama Y, Chino Y, Miura K, Yamamoto K, Akashi T, Eishi Y, Ohashi K.
  • 雑誌名: Can J Gastroenterol Hepatol. 巻: 2022 ページ: 1371089-1371089
  • DOI: 10.1155/2022/1371089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A method to obtain reproducible Ki-67 indices in lung adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Okudela, Tetsukan Woo, Yusuke Saigusa, Hiromasa Arai, Mai Matsumura, Hideaki Mitsui, Misaki Sugiyama, Motoki Sekiya, Yoshihiro Ishikawa, Hisashi Oshiro, Yoichi Kameda, Kenichi Ohashi
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 78(3) 号: 3 ページ: 414-423
  • DOI: 10.1111/his.14234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical Detection of Potential Microbial Antigens in Granulomas in the Diagnosis of Sarcoidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Costabel U, McDowell A, Guzman J, Uchida K, Ohashi K, Eishi Y
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 10 号: 5 ページ: 983-983
  • DOI: 10.3390/jcm10050983
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] G‐quadruplex‐forming nucleic acids interact with splicing factor 3B subunit 2 and suppress innate immune gene expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kyoko、Okamoto Keiji、Okabe Sachiko、Fujii Risa、Ueda Koji、Ohashi Kenichi、Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 2 ページ: 65-82
  • DOI: 10.1111/gtc.12824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent DYRK2 gene amplification in micropapillary element of lung adenocarcinoma - an implication in progression in EGFR-mutated lung adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Koike C, Okudela K, Matsumura M, Mitsui H, Suzuki T, Arai H, Kataoka T, Ishikawa Y, Umeda S, Tateishi Y, Ohashi K
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 36 ページ: 305-315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 粘膜下浸潤食道扁平上皮癌のリンパ節転移危険因子に関する臨床病理学的検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤 祐己, 伊藤 崇, 新宅 洋, 古川 あすか, 坂井 桃華, 大橋 健一
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道lymphoepithelioma-like carcinomaの1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 屋富祖 大騎, 山本 くらら, 伊藤 崇, 田中 陽典, 福田 将義, 山口 和哉, 川田 研郎, 春木 茂男, 明石 巧, 大橋 健一
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道大動脈瘻の原因として食道憩室炎が疑われた一剖検例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 新宅 洋, 安達 彩織, 松木 裕子, 布川 裕規, 北川 昌伸, 廣川 勝いく, 大橋 健一
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道SM癌における浸潤先端部の組織像の臨床病理学的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂井 桃華, 伊藤 崇, 古川 あすか, 富田 嘉信, 高田 晃輔, 加藤 祐己, 山本 くらら, 新宅 洋, 大橋 健一
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] ピロリ菌CagA蛋白の型特異的な新規モノクローナル抗体の作製と症例解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林 大輔, 内田 佳介, 古川 あすか, 関根 正喜, 杉山 奏美, 山下 明莉, 伊藤 崇, 江石 義信, 大橋 健一
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] ホメオボックス転写因子PHOX2A/Bの褐色細胞腫における病理診断マーカーとしての有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮内 美南, 明石 巧, 古川 あすか, 内田 佳介, 大橋 健一
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] 脳腫瘍の統合診断と中央診断(脳腫瘍病理診断体制の強化に向けて) 統合診断 一般病理医の立場から (2022)
  • 著者名/発表者名: 大橋 健一
  • 学会等名: 脳腫瘍学会
• [学会発表] 脂腺への分化を伴う表在型食道扁平上皮癌の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松木 裕子, 伊藤 崇, 星野 明弘, 三浦 圭子, 大橋 健一, 北川 昌伸
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] ホルマリン固定パラフィンブロックからのピロリ菌CagA蛋白の分子多型同定法の確立と症例解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林 大輔, 内田 佳介, 古川 あすか, 関根 正喜, 伊藤 崇, 山本 くらら, 冨井 翔平, 江石 義信, 大橋 健一
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] 間質性肺疾患におけるHNF4α免疫染色の予後指標としての有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 澤住 知枝, 馬場 智尚, 岩澤 多恵, 松村 舞依, 武村 民子, 小倉 高志, 稲山 嘉明, 大橋 健一, 奥寺 康司
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] 間質性肺炎の病変部位別のKRAS変異蓄積レベルの比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 片岡 俊朗, 小池 千尋, 松村 舞依, 三井 秀昭, 鈴木 健久, 馬場 智尚, 小倉 高志, 荒井 宏雅, 大橋 健一, 奥寺 康司
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] ホメオボックス転写因子Engrailed1の腫瘍組織における発現の網羅的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 明石 巧, 竹本 暁, 栢森 高, 三浦 圭子, 大橋 健一
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会