| 研究課題/領域番号 |
21K06924
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49020:人体病理学関連
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
赤木 智徳 大分大学, 医学部, 講師 (80572007)
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| 研究分担者 |
塚本 善之 大分大学, 医学部, 助教 (00433053)
猪股 雅史 大分大学, 医学部, 教授 (60315330)
泥谷 直樹 大分大学, 医学部, 准教授 (80305036)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 大腸粘液癌 / オルガノイド / DUSP4 / シグナル伝達経路 / 分子標的治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大腸腺癌の一亜型である粘液癌は、通常の大腸腺癌とは異なる臨床病理学的特徴を示す。私たちはこれまで、通常大腸腺癌の新規がん抑制遺伝子としてMAPキナーゼ脱リン酸化酵素であるDual-specificity phosphatase 4 (DUSP4)を同定した。しかし、粘液癌ではDUSP4が高発現しており、がん遺伝子として機能している可能性が示唆された。本研究は、粘液癌の組織培養系を樹立して、DUSP4高発現の機能的意義を明らかにするとともに、粘液癌の悪性形質（高度の増殖能や浸潤能、治療抵抗性等）に関わるシグナルパスウェイを同定して、新規の分子標的治療法の確立を目指すものである。
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| 研究実績の概要 |
通常の大腸腺癌は、正常上皮から腺腫と経て表層癌となり、浸潤能を獲得して浸潤癌へと進展する。われわれはこれまでに、大腸癌発症に関わるMAPキナーゼパスウェイを抑制する分子であるDUSP4の発現が、表層癌では亢進していること、逆に浸潤癌では低下していることを見出した。さらに、DUSP4低発現細胞株にDUSP4を強制発現すると、MAPキナーゼパスウェイの不活化に伴って増殖および浸潤が有意に抑制されることを示し、DUSP4が大腸がん細胞の増殖・浸潤に関わるがん抑制遺伝子であると報告した。
一方、大腸腺癌の亜型である大腸粘液癌では、表層部から浸潤部に至るすべての粘液癌細胞でDUSP4の高レベルの発現が維持されており、通常の大腸腺癌における機能とは異なることが示唆された。そこで、DUSP4を高発現する大腸細胞株において、DUSP4の発現を抑制すると、p53の蓄積とp53下流のシグナルパスウェイが活性化され、細胞周期の停止とアポトーシスの誘導に伴って細胞増殖能が低下することを報告している。
これらの知見は、大腸癌の一部、とくに大腸粘液癌においては、恒常的に発現するDUSP4ががん細胞の生存能と増殖能を亢進して、がん遺伝子として機能していることを示唆している。さらに、大腸癌に対する新規分子標的としてのDUSP4の有望性についても期待される。本研究では、大腸粘液癌の組織培養系を確立することにより、粘液癌で高発現しているDUSP4の機能的意義を明らかにする。さらに、粘液癌で活性化しているシグナルパスウェイを同定して、治療標的としての可能性を検証する。
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