| 研究課題/領域番号 |
21K06966
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
向田 直史 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (30182067)
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| 研究分担者 |
馬場 智久 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (00452095)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | ケモカイン / 大動脈瘤 / マクロファージ / 動脈硬化 / マウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大動脈瘤の多くは動脈硬化を基盤として発生し、緩徐に進展・増大し、一定以上の大きさになると破裂し、突然死を始めとする重篤な病態を引き起こす。大動脈瘤の進展の抑制と破裂の予防のために、降圧剤・スタチンなどが投与されているが、その効果は限定的である。マクロファージ浸潤をともなう炎症反応を認められる動脈硬化が、大動脈瘤の発生から進行過程に深く関与していることから、本研究計画では、マクロファージの遊走・活性化に関与している種々のケモカインに焦点を当てて、大動脈瘤の進展過程の分子機構を解明し、大動脈瘤進展抑制の新たな治療戦略の開発の基盤形成を目指す。
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| 研究実績の概要 |
大動脈瘤の多くは動脈硬化を基盤として発生し、緩徐に進展・増大し、一定以上の大きさになると破裂し、突然死を始めとする重篤な病態を引き起こす。動脈硬化巣に認められるfoam cellはマクロファージ由来で、動脈硬化巣の成立、ひいては大動脈瘤の発生から進展過程に深く関与している。本研究計画では、マクロファージの遊走・活性化に関与しているケモカインに焦点を当てて、大動脈瘤の進展過程の分子機構を解明して、大動脈瘤進展抑制の新たな治療戦略の開発の基盤形成を目指した。
これまでのマウス大動脈瘤モデルでの我々の検討（Nature Communication 2020; 11(1): 5994)の結果、以下の点が明らかとなっている。①マクロファージの遊走・活性化過程を制御することが知られているケモカインCCL3が、CaCl2によって誘導された大動脈瘤部位へのマクロファージの浸潤を制御している。②CCL3は、大動脈瘤部位に浸潤したマクロファージが発現しているレセプターであるCCR5に働いて、マクロファージによるMMP9産生を抑制することで、大動脈瘤発生を抑制した。
本研究計画において、CCL3の別のレセプターであるCCR1を欠損したマウスでは、野生型マウスと同様な、CaCl2投与による大動脈瘤発症・進展過程が認められたことから、CCR1を介するシグナルがCaCl2投与による大動脈瘤発症・進展過程に関与しないことを明らかにした。
その一方で、CaCl2投与によって生じる大動脈瘤部位に浸潤するマクロファージのうちの一部に別のケモカイン・レセプターであるCX3CR1が発現していることを明らかにした。さらに、CX3CR1欠損マウスでは、CaCl2投与による大動脈瘤発症・進展過程が抑制されることより、CX3CR1発現マクロファージが大動脈瘤発生・進展過程を促進している可能性が示唆された。
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