アミロイド線維形成を修飾する生体分子群の探索―試験管実験とプロテオーム解析の融合

• 研究課題/領域番号: 21K06967
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 内木 宏延 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (10227704)
• 研究分担者: 植田 光晴 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60452885)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アミロイドーシス / β2-ミクログロブリン / プロテオーム解析 / 免疫染色 / プロテオグリカン

研究開始時の研究の概要

本研究は、ヒト疾患モデルとしてβ2-ミクログロブリン（β2-m）アミロイドーシスを選び、発症の分子機構を、プロテオーム解析、独自開発した試験管内実験系、病理組織学的解析を有機的に組み合わせ解明する。具体的に、① β2-mアミロイド沈着組織のプロテオーム解析により未知のアミロイド共存蛋白質を同定すること、② それらがアミロイド線維形成に及ぼす影響を、われわれが独自に開発した試験管内実験系を駆使して明らかにすること、③ 各分子に対する抗体を用いた免疫染色により、アミロイド沈着組織における各分子の局在を明らかにすること、の３点を目的とする。

研究成果の概要

β2-ミクログロブリン（β2-m）アミロイドーシスの危険因子として、血中β2-m濃度の増加、長期血液透析歴に加え、血中アルブミン濃度の低下が第3の因子であることを明らかにした。また、class I small leucine-rich proteoglycansのコア蛋白質がβ2-mアミロイド線維形成、沈着を促進する可能性を示した。一方、トランスサイレチンアミロイドが大動脈弁へ沈着することにより、急速に進行する大動脈弁狭窄症を来した症例を世界で初めて報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で得られた上記成果は、単にβ2-mアミロイドーシスのみならず、ヒトアミロイドーシスに共通する発症機構の解明や治療戦略の構築に向け、有益な示唆をもたらした。また、本研究で得られた新たな実験ツールは、他のヒトアミロイドーシス発症機構解明に向けた研究にも普遍的に活用することが出来、本研究の学術的波及効果は大きいと考える。さらに、厚労省指定難病である全身性アミロイドーシスの治療法開発にも貢献し、社会的意義も大きいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Silencing of ocular transthyretin, a gene responsible for hereditary transthyretin amyloidosis, by intravitreal injection of an siRNA conjugate into rabbit eyes (2024)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Takihara Y, Jono H, Fujimoto T, Tasaki M, Isoguchi A, Urahashi Y, Shimoda T, Takahashi E, Ando Y, Ueno S, Ueda M, Inoue T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 694 号: 2 ページ: 149397-149397
  • DOI: 10.1111/pin.13395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 10.3389/fped.2023.1195222 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamura H, Ikawa M, Hirono K, Kimura J, Okuno T, Kawatani M, Inai K, Hata Y, Nishida N, Yoshida Y.
  • 雑誌名: Front Pediatr. 巻: 11 ページ: 1195222-1195222
  • DOI: 10.3389/fped.2023.1195222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploration of sepsis assisting parameters in hospital autopsied-patients: a prospective study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Inai K, Higuchi S, Shimada A, Hisada K, Hida Y, Hatta S, Kitano F, Uno M, Matsukawa H, Noriki S, Iwasaki H, Naiki H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13 号: 1 ページ: 10681-10681
  • DOI: 10.1038/s41598-023-37752-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Light and heavy chain deposition disease with focal amyloid deposition diagnosed with mass spectrometry: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimamoto Yuki、Takahashi Naoki、Katoh Nagaaki、Matsui Yuki、Mochizuki Yusuke、Ito Masanori、Yazaki Masahide、Kametani Fuyuki、Kasuno Kenji、Sekijima Yoshiki、Naiki Hironobu、Iwano Masayuki
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 24 号: 1 ページ: 187-187
  • DOI: 10.1186/s12882-023-03207-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved artificial intelligence discrimination of minor histological populations by supplementing with color-adjusted images (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatta Satomi、Ichiuji Yoshihito、Mabu Shingo、Kugler Mauricio、Hontani Hidekata、Okoshi Tadakazu、Fuse Haruki、Kawada Takako、Kido Shoji、Imamura Yoshiaki、Naiki Hironobu、Inai Kunihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 19068-19068
  • DOI: 10.1038/s41598-023-46472-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Solitary follicular lymphoma with plasmacytic differentiation associated with localized AL amyloidosis in the jejunum (2023)
  • 著者名/発表者名: Tajima Katsushi、Nomura Takashi、Terada Taichi、Okuyama Shuhei、Kumagai Hiroaki、Maeda Kunihiko、Ogata Shinya、Naiki Hironobu
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 102 号: 6 ページ: 1625-1627
  • DOI: 10.1007/s00277-023-05207-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A retrospective analysis of clinical features and treatment outcome in 21 patients with immunoglobulin M-related light-chain amyloidosis in Japan: a study from the Amyloidosis Research Committee. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fuchida SI, Ogura M, Ishida T, Hata H, Handa H, Katoh N, Nakaseko C, Sunami K, Katayama Y, Nobata H, Oshiro K, Iida S, Sekijima Y, Naiki H, Shimazaki C.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 118 号: 4 ページ: 443-449
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03647-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of?immunoglobulin G4?related retroperitoneal fibrosis and?hypophysitis with antecedent respiratory disease followed by spontaneous remission and?recurrence (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai Masato、Ohno Yuta、Kozuki Nana、Kawasaki Yuki、Yoshida Michiko、Ikeda Hiroyuki、Konishi Junji、Maeda Toshiki、Sugano Motoki、Kawakami Satoshi、Ito Isao、Yamaguchi Aina、Naiki Hironobu、Notohara Kenji、Akamizu Takashi、Kawano Mitsuhiro、Yoshida Haruyoshi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 163-171
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxad040
  • 査読あり
• [雑誌論文] アミロイドーシスと質量分析イメージング (2023)
  • 著者名/発表者名: 堂本 裕加子, 内木 宏延
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 287 ページ: 715-721
• [雑誌論文] Renoprotective effects of extracellular fibroblast specific protein 1 via nuclear factor erythroid 2-related factor-mediated antioxidant activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Naoki、Yokoi Seiji、Kimura Hideki、Naiki Hironobu、Matsusaka Taiji、Yamamoto Yasuhiko、Nakatani Kimihiko、Kasuno Kenji、Iwano Masayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 22540-22540
  • DOI: 10.1038/s41598-023-49863-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fanconi syndrome in an elderly patient with membranous nephropathy during treatment with the immunosuppressant mizoribine. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Sho ,Takahashi Naoki ,Nishikawa Yudai ,Yokoi Seiji ,Morita Sayu ,Shimamoto Yuki ,Sakashita Sayumi ,Nishimori Kazuhisa ,Kobayashi Mamiko ,Fukushima Sachiko
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 32-38
  • DOI: 10.1007/s13730-022-00715-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肝胆膵疾患領域における医療関連死解析に寄与する介在死因データベース (2023)
  • 著者名/発表者名: 宇野 美雪, 樋口 翔平, 八田 聡美, 木下 一之, 法木 左近, 後藤 伸之, 内木 宏延, 稲井邦博
  • 雑誌名: 医療の質・安全会誌 巻: 18 ページ: 3-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elderly onset congenital hepatic fibrosis with portal hypertension diagnosed after recurrent cholangitis: a case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Nosaka Takuto、Naito Tatsushi、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Harada Kenichi、Naiki Hironobu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 15 号: 3 ページ: 611-616
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01620-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macromolecular crowding and supersaturation protect hemodialysis patients from the onset of dialysis-related amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kichitaro、Yamaguchi Keiichi、Noji Masahiro、Aguirre Cesar、Ikenaka Kensuke、Mochizuki Hideki、Zhou Lianjie、Ogi Hirotsugu、Ito Toru、Narita Ichiei、Gejyo Fumitake、Naiki Hironobu、Yamamoto Suguru、Goto Yuji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 5689-5689
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33247-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] いまさら聞けない アミロイドーシスって何? (2022)
  • 著者名/発表者名: 内木 宏延
  • 雑誌名: Medical Technology 巻: 50 ページ: 996-1000
• [雑誌論文] プロテオーム解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 羽深 将人, 山本 卓, 内木 宏延, 山本 格, 成田 一衛
  • 雑誌名: 日腎会誌 巻: 64 ページ: 863-867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological evaluation of human pancreatic tissue injuries by machine compression for computer-aided safe pancreatic compression. (2022)
  • 著者名/発表者名: K. Inai, D. Kim, N. Takano, M. Uno, S. Noriki, H. Naiki, E. Kobayashi
  • 雑誌名: Int J CARS 巻: suppl1 号: S1 ページ: 54-55
  • DOI: 10.1007/s11548-022-02635-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 心アミロイドーシス (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田 善彦, 内木 宏延
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 39(10) ページ: 988-992
• [雑誌論文] Development of Myeloperoxidase Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody-positive Necrotizing Crescentic Glomerulonephritis in an Elderly Patient with Immunological Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruyoshi Yoshida, Naoki Takahashi, Takayasu Horiguchi, Hiroki Yasuhara, Tokuharu Tanaka, Yuhao Chen, Toshikazu Takasaki, Hitokazu Tsukao, Michiko Yoshida, Satoshi Kawakami, Makoto Ohta, Hironobu Naiki, Satoshi Konishi, Isao Ito, Masayuki Iwano
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 24 ページ: 3927-3935
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7252-21
  • NAID: 130008129501
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological review of cardiac amyloidosis using autopsy cases in a single Japanese institution. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Y, Yamada Y, Katsuki M, Nagata T, Yamamoto H, Kohashi K, Koga Y, Hashisako M, Kiyozawa D, Mori T, Kuboyama Y, Kakinokizono A, Miyazaki Y, Yamaguchi A, Tsutsui H, Ninomiya T, Naiki H, Oda Y.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 巻: 227 ページ: 153635-153635
  • DOI: 10.1016/j.prp.2021.153635
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Complicated With Rapidly Progressive Aortic Stenosis Possibly Caused by Amyloid Deposition in the Aortic Valve. Circ Cardiovasc Imaging. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto T, Yamano T, Miyagawa-Hayashino A, Naiki H, Ueda M, Tasaki M, Yamano M, Zen K, Numata S, Matoba S.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Imaging 巻: 14 号: 11
  • DOI: 10.1161/circimaging.121.013357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gastrointestinal AA amyloidosis secondary to chronic pyelonephritis presenting with refractory diarrhea and severe hypoalbuminemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoko、Naito Tatsushi、Midori Yohei、Nosaka Takuto、Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Imamura Yoshiaki、Yokoyama Osamu、Naiki Hironobu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 号: 6 ページ: 1642-1648
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01508-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autopsy case with concurrent transthyretin and immunoglobulin amyloidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shintani‐Domoto Yukako、Ishino Kousuke、Naiki Hironobu、Sakatani Takashi、Ohashi Ryuji
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 72 号: 1 ページ: 65-71
  • DOI: 10.1111/pin.13179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 蓄積病・アミロイドーシス (2021)
  • 著者名/発表者名: 内木 宏延
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 39(臨増) ページ: 266-269
• [学会発表] アミロイドーシス学会を代表して (2023)
  • 著者名/発表者名: 内木 宏延
  • 学会等名: 第10回日本アミロイドーシス学会学術集会
• [学会発表] 日本病理剖検輯報に基づく全身性アミロイドーシス各病型頻度の疫学調査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山口 愛奈, 田崎 雅義, 植田 光晴, 安東 由喜雄, 内木 宏延
  • 学会等名: 第10回日本アミロイドーシス学会学術集会
• [学会発表] 剖検例による造血器疾患の死因経過および感染症の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 稲井 邦博, 宇野 美雪, 法木 左近, 大越 忠和, 岩崎 博道, 内木 宏延
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] Deep learningを用いた病理組織AIの関心領域 (2023)
  • 著者名/発表者名: 八田 聡美, 一氏 良仁, 間普 真吾, 本谷 秀堅, 木戸 尚治, 今村 好章, 大越 忠和, 内木 宏延, 稲井 邦博
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] アミロイドーシス概論とシンポジウムの概要 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内木 宏延
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 大動脈弁狭窄症に対する弁置換術で摘出された大動脈弁でのトランスサイレチン型アミロイドの同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本田 行平, 宮川 文, 田崎 雅義, 山野 哲弘, 長峯 理子, 森永 友紀子, 田中 顕之, 内木 宏延, 植田 光晴, 小西 英一
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] アルツハイマー病βアミロイド蛋白質の脳内での生理濃度であるnMレベルでのアミロイド線維の増減を検出する新規反応系の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 一浩, 内木 宏延
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] Pathological evaluation of human pancreatic tissue injuries by machine compression for computer-aided safe \npancreatic compression devices (2022)
  • 著者名/発表者名: K. Inai, D. Kim, N. Takano, M. Uno, S. Noriki, H. Naiki, E. Kobayashi
  • 学会等名: 36th International Congress and Exhibition, CARS 2022 Computer Assist Radiology and Surgery
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトアミロイドーシス発症の分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内木 宏延
  • 学会等名: 第101回福井県医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗がん剤性肝硬変の鑑別における鑑別における肝体積萎縮速度の活用に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宇野美雪、稲井邦博、西島昭彦、法木左近、内木宏延、後藤伸之
  • 学会等名: 第32回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 左室肥大を認めない心アミロイドーシスの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川口樹里、有馬直輝、越智友梨、馬場裕一、久保亨、山崎直仁、内木宏延、北岡裕章
  • 学会等名: 第9回日本アミロイドーシス学会学術集会
• [学会発表] 心アミロイドーシス診断のピットフォール (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田 善彦, 岡田 厚, 雨宮 妃, 松本 学, 大郷 恵子, 内木 宏延, 畠山 金太
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 深層学習を用いた甲状腺癌の識別 (2022)
  • 著者名/発表者名: 八田 聡美, 樋口 翔平, 稲井 邦博, 今村 好章, 一氏 良仁, 間普 真吾, 本谷 秀堅, 木戸 尚治, 内木 宏延
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] 他施設甲状腺標本に対する機械識別のための色調補正深層学習の活用法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 八田 聡美, 樋口 翔平, 稲井 邦博, 一氏 良仁, 間普 真吾, 本谷 秀堅, 木戸 尚治, 内木 宏延, 今村 好章
  • 学会等名: 第9回日本甲状腺病理学会学術集会
• [学会発表] アミロイドーシス発症の分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内木 宏延
  • 学会等名: 第41回日本画像医学会学術集会
• [学会発表] ヒト全身性アミロイドーシス：発症の分子機構と病理組織学的診断 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内木 宏延
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] 心アミロイドーシスの病理組織学的診断：免疫染色の重要性とアミロイドーシスに関する調査研究班のコンサルテーション体制について (2021)
  • 著者名/発表者名: 内木 宏延
  • 学会等名: 第42回心筋生検研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 大型放射光施設SPring-8のX線位差CTを用いた心・腎アミロイドーシス組織の構造解析とイメージング質量分析法を用いた組織プロテオーム解析の統合 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武笠 結天, 袴田 圭祐, 升本 英利, 新谷 祈, 外山 友美子, 辻 崇, 徳平 壮一郎, 星野 真人, 八木 直人, 杉山 将大, 韮澤 崇, Jean-Paul Duong Van Huyen, Marion Rabant, Patrick Bruneval, 内木 宏延, 湊谷 謙司, 植田 初江, 池川 雅哉
  • 学会等名: 第42回心筋生検研究会学術集会
• [学会発表] Ai研究を基盤に確立した推定法を用いた肝重量の経時的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇野 美雪, 西島 昭彦, 法木 左近, 後藤 伸之, 内木 宏延, 稲井 邦博
  • 学会等名: 第19回オートプシー・イメージング（Ai）学会学術総会
• [備考] 分子病理学
  • URL: https://www.med.u-fukui.ac.jp/laboratory/molecular-pathology/