炎症抑制能を有する腸管上皮間リンパ球の分化誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K07084
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 大野 恵子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50645611)
• 研究分担者: 筋野 智久 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40464862)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 腸管上皮間リンパ球 / 転写因子 / 炎症性腸疾患

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患（IBD）は腸管に慢性炎症をきたす疾患であり、本邦でも増加の一途を辿っている。腸管バリアの最前線として腸管上皮間リンパ球が存在し、近年、炎症抑制能を有するT細胞集団が存在することが明らかになっており、IBD患者では減少することが報告されている。そこで本研究において、炎症抑制性腸管上皮間リンパ球の分化誘導機構を解明し、IBDに対する新たなアプローチの治療開発を目指す。

研究成果の概要

腸管バリアの最前線である腸管上皮には腸管上皮間リンパ球(Intraepithelial lymphocyte; IEL)が存在し、特にCD4とCD8αを共発現したIELは炎症抑制能を有する細胞集団であることが近年明らかとなっている。潰瘍性大腸炎やクローン病など腸管に慢性炎症を来す炎症性腸疾患では炎症抑制性IELが減少しており、炎症性腸疾患の病態解明および新規治療開発の検討のため、炎症抑制性IELの分化誘導機構の検討を行った。
今回の研究では、炎症抑制性IELが腸管上皮間のみでしか存在しないことに着目し、IELの動態の観点、特にCCR9に着目して分化機序の解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性腸疾患は遺伝的要因、環境因子、免疫学的要因、腸内細菌が関与する多因子疾患であることがわかっているが、根本的な治療法がなく、発症原因の解明と新規治療法開発が急務である。現在存在する治療薬はCD4T細胞活性を抑制する免疫調節薬が主体であり、IELに着目した治療法は存在しない。炎症抑制性IELの分化機構を明らかにすることで、これまでの既存の治療法とは異なるアプローチの創薬開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation of chemokine receptor 9 facilitates CD4+CD8αα+ intraepithelial lymphocyte development (2023)
  • 著者名/発表者名: Ono Keiko、Sujino Tomohisa、Miyamoto Kentaro、Harada Yosuke、Kojo Satoshi、Yoshimatsu Yusuke、Tanemoto Shun、Koda Yuzo、Zheng Jiawen、Sayama Kazutoshi、Koide Tsuyoshi、...、Mucida Daniel、Taniuchi Ichiro、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40950-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell transcriptomics of human gut T cells identifies cytotoxic CD4+CD8A+ T cells related to mouse CD4 cytotoxic T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanemoto Shun,Sujino Tomohisa,Miyamoto Kentaro,Moody Jonathan,Yoshimatsu Yusuke,Ando Yoshinari,Koya Ikuko,Harada Yosuke,Tojo Anna Okuzawa,Ono Keiko,Hayashi Yukie,Takabayashi Kaoru,Okabayashi Koji,Teratani Toshiaki,Mikami Yohei,Nakamoto Nobuhiro,Hosoe Naoki,Ogata Haruhiko,Hon Chung-Chau,Shin Jay W,Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 977117-977117
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.977117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular metabolic adaptation of intraepithelial CD4+CD8αα+ T lymphocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Sujino T, Miyamoto K, Nomura E, Yoshimatsu Y, Tanemoto S, Umeda S, Ono K, Mikami Y, Nakamoto N, Takabayashi K, Hosoe N, Ogata H, Ikenoue T, Hirao A, Kubota Y, Kanai T.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 4 ページ: 104021-104021
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著