研究課題
基盤研究(C)
血管内皮細胞を用いてあるEtsファミリー転写因子の機能を抑制するとがんの悪性化因子であるTGF-β2の発現が亢進した。この現象を動物個体レベルで検証するために血管内皮細胞で特異的に遺伝子を欠損させるシステムを用いて、Ets転写因子（仮称Ets A）の機能を抑制してTGF-β2産生量が増加するかについて検討する。また、TGF-β2産生量が増加していれば、血管の形態・機能について変化が見られる可能性が高いため、これについて観察および解析を行う。また同時にがんが起きている状況ではがんが悪性化する可能性が考えられるため、がんが悪性化するかについて検討する。
Etsファミリー転写因子の一つが炎症に関連するサイトカインの発現を負に調節していることを見出しており、この炎症性サイトカインの作用機序から内皮間葉移行を抑制する役割を持つことが示唆されている。昨年度より転写因子の生体における役割を検討するために、内皮細胞特異的な欠損マウスの作出を行ってきた。既報では、この遺伝子の欠損では血管の形成に大きな異常がないことが示されており、仮に異常があるとしても特定の臓器や組織だけに起きる特異的な異常が予想された。そこで、片アレルについては全身性で欠損させて、もう片アレルについてfloxアレルとして脈管内皮特異的な欠損をTEK-creマウスを用いて検討した。マウス胎仔期15.5日目では、出血性の脈管の異常が認められた。これらについて、現在詳細な解析を進めている。並行して、がん細胞の移植モデルを用いた解析を進めているところであるが、まだ十分な解析データを取得するところまで到達できなかった。共同研究を進めているグループの方では、我々のグループが樹立した内皮間葉移行のレポーター細胞を用いて内皮細胞の性質変化の遷移状態を可視化することに成功した。このうち、CD40という分子が部分的な内皮間葉移行（partial EndoMT）で一過的に上昇しており、完全な内皮間葉移行 (full EndoMT)では抑制されていること、full EndoMTに対しては抑制的に働くことを突き止めた。細胞レベルの解析では、siRNAでノックダウンした血管内皮細胞についてのRNAシークエンス解析により血管異常の原因を説明できるEtsファミリー転写因子の作用点となる分子の同定を試みている。将来的な研究の発展を見込んで、より有用なレポーターマウスとしてEndoMTを検出するだけでなくEndoMTを起こした細胞を除去できるシステムを設計し、現在システムの構築を進めている。
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