シングルセル解析による腫瘍微小環境PD-1陽性制御性T細胞の分化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21K07112
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 入江 拓磨 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (50625944)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / 腫瘍浸潤T細胞 / シングルセル解析 / scRNA-seq / scATAC-seq / シングルセルRNA-seq / シングルセルATAC-seq / 腫瘍浸潤リンパ球 / 腫瘍微少環境 / 腫瘍免疫学 / PD-1 / ATAC-seq

研究開始時の研究の概要

腫瘍局所のTregのシングルセルRNA-seqとシングルセルATAC-seq解析によって、腫瘍環境下におけるTregの機能分化、特にPD-1陽性制御性T細胞への分化過程を明らかにする。情報学的解析によりTreg中のPD-1の発現制御や分化に関わる転写因子、エンハンサー領域を抽出し、推定された転写因子、エンハンサー領域をin vitro, in vivoの実験的に検証する。以上を通じて腫瘍環境中のTregの分化の制御メカニズムを明らかにし、将来的にTregをターゲットとした薬剤開発の可能性や免疫チェックポイント阻害剤の効果予測バイオマーカーの同定を目指す。

研究成果の概要

我々の研究室では臨床検体の解析を通じて、免疫チェックポイント阻害薬の効果予測バイオマーカーとして腫瘍局所のPD-1陽性制御性T細胞が重要であることを見出した。しかしながら腫瘍局所のPD-1陽性制御性T細胞の働き、分化の機序や、その他の制御性T細胞との相違に関しての検討は少ない。本研究では腫瘍浸潤制御性T細胞のシングルセル解析を通じ腫瘍中の制御性T細胞の活性化に関してキーとなる遺伝子の抽出を試みた。その結果、転写因子BATFが腫瘍内においてPD-1陽性制御性T細胞へと分化する転写因子ネットワークの中核として機能することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、転写因子BATFが、がん組織内の制御性T細胞のクロマチンのリモデリングに重要であり、　制御性T細胞の活性化プログラムの中核を担っていることを発見した。本研究による成果は、がん組織内の制御性T細胞を標的とする免疫治療開発や制御性T細胞が発症に関わる自己免疫性疾患の理解、様々な医学研究に応用されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Bronchoalveolar lavage fluid reveals factors contributing to the efficacy of PD-1 blockade in lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuhiro Kentaro、Tamiya Motohiro、Fujimoto Kosuke
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 号: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-1 blockade therapy promotes infiltration of tumor-attacking exhausted T cell clonotypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Joji、Inozume Takashi、Yosuke Togashi et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 5 ページ: 110331-110331
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110331
  • NAID: 120007192058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory T‐cell development in the tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Itahashi Kota、Irie Takuma、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 52 号: 8 ページ: 1216-1227
  • DOI: 10.1002/eji.202149358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BATF epigenetically and transcriptionally controls the activation program of regulatory T cells in human tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Itahashi Kota、Irie Takuma、Yuda Junichiro、Kumagai Shogo、Tanegashima Tokiyoshi、Lin Yi-Tzu、Watanabe Sho、Goto Yasushi、Suzuki Jun、Aokage Keiju、Tsuboi Masahiro、Minami Yosuke、Ishii Genichiro、Ohe Yuichiro、Ise Wataru、Kurosaki Tomohiro、Suzuki Yutaka、Koyama Shohei、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 76 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abk0957
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 40 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depletion of central memory CD8+ T cells might impede the antitumor therapeutic effect of Mogamulizumab (2021)
  • 著者名/発表者名: Maeda Yuka、Wada Hisashi、Sugiyama Daisuke、Saito Takuro、Irie Takuma、Itahashi Kota、Minoura Kodai、Suzuki Susumu、Kojima Takashi、Kakimi Kazuhiro、Nakajima Jun、Funakoshi Takeru、Iida Shinsuke、Oka Mikio、Shimamura Teppei、Doi Toshihiko、Doki Yuichiro、Nakayama Eiichi、Ueda Ryuzo、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 7280-7280
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27574-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly immunogenic cancer cells require activation of the WNT pathway for immunological escape (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Tanegashima T, Sato E, Irie T, Sai A, Itahashi K, Kumagai S, Tada Y, Togashi Y, Koyama S, Akbay EA, Karasaki T, Kataoka K, Funaki S, Shintani Y, Nagatomo I, Kida H, Ishii G, Miyoshi T, Aokage K, Kakimi K, Ogawa S, Okumura M, Eto M, Kumanogoh A, Tsuboi M, Nishikawa H
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 6 号: 65
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abc6424
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Integrated multiomics profiling identifies the differentiation program of regulatory T cells in human tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuma Irie、Itahashi Kota、Yuda Junichiro、Kumagai Shogo、Tanegashima Tokiyoshi、Lin Yi-Tzu、Watanabe Sho、Goto Yasushi、Suzuki Jun、Aokage Keiju、Tsuboi Masahiro、Minami Yosuke、Ishii Genichiro、Ohe Yuichiro、Ise Wataru、Kurosaki Tomohiro、Suzuki Yutaka、Koyama Shohei、Nishikawa Hiroyoshi
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [図書] シン・マクロファージ あらゆる疾患を制御する機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 荘
  • 総ページ数: 211
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758104012