研究課題
基盤研究(C)
BHLHE41は転写因子としてサーカディアンリズムや細胞分化の制御など多彩な場面での役割が報告されている。我々はこれまでの解析からBHLHE41は肺がんの早期の悪性化に関与している腫瘍抑制分子であることを示す結果を得てきた。本研究では① BHLHE41発現の誘導で肺がん細胞におこるオートファジー細胞死の機構を解析し、BHLHE41の直接の機能を明らかにする。② 肺がん悪性化進行過程でのBHLHE41の悪性化抑制機構 ③ 肺がん悪性化進行過程でのBHLHE41タンパク質の発現抑制機構を調べる。これらを通じて肺がんの早期の進展でのオートファジー細胞死の役割を明らかにし、最終的には肺がんの新規の治療標的の同定を目指す。
肺がんは我が国のがんの死亡原因の一位でなお発症は増加しており、発生機構の解明と革新的治療法が求められる。BHLHE41はサーカディアンリズムや細胞の分化などで主に抑制的に機能する転写因子とである。我々はその腫瘍部での発現は患者の予後良好相関し、BHLHE41の肺がん細胞株での現がオートファジー細胞死を起こすことを見出している。BHLHE41はMYCの機能を抑制して、BAXの発現を抑制することが分かっ。また、MYCで発現が誘導されるCyclinA2やCDK4複数の遺伝子発現を抑制することを見いだした。BHLHE41はMYCの機能を阻害する分子として機能して発がんの抑制に関わると考えられる。
異種移植系でBHLHE41の強制発現は肺がん細胞の縮小効果からBHLHE41の標的分子は肺がんの治療の標的となりえることをすでに示している。本研究でBHLHE41のMYCの機能の抑制という、非小細胞肺癌発生でのBHLHE41の重要性の一端が具体的に明らかにできた。BHLHE4はがんの悪性化ステップで必要になるMYCの機能の活性化を抑制することが推測された。BHLHE41が抑制するMYCを含む活性化分子群を同定することで肺がんのハイリスク群での早期肺がんの悪性化の予防が可能になる可能性があり、世界的にも増加傾向にある肺がんの予防という革新的な医療が期待できる。
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