研究課題
基盤研究(C)
本研究では、「加齢に伴う遺伝的変化が（上皮系のいわゆる「癌」のタネになる細胞種だけでなく）間質系の細胞にも生じているのではないか」、「加齢性の遺伝的変化の生じた間質細胞が、一見正常に見える前がん病変の微小環境を形成しているのではないか」との着想から、臨床サンプルを用いた全エクソーム解析と培養モデル系によるメカニズム解析によって、これまで一定の見解を示すことのできていなかったがん関連間質細胞の遺伝的変化について明確な解答を導き出すことを目的とする。そして、がん関連間質細胞の発生機序の解明とそれらを標的とした新規治療法の開発へと繋げていく。
本研究では、「加齢に伴う遺伝的変化が間質系の細胞にも生じているのではないか」「加齢性の遺伝的変化の生じた間質細胞が、一見正常に見える前がん病変の微小環境を形成しているのではないか」との着想から、臨床サンプルを用いた全エクソーム解析と培養モデル系によるメカニズム解析によって、これまで一定の見解を示すことのできていなかったがん関連間質細胞の遺伝的変化について明確な解答を導き出すことを目的とした。初年度（R3年度）では、研究計画に従い肺癌患者23検体、膵癌患者10検体を用いてエクソーム解析を行い、腫瘍部ではKRAS, TP53, PIK3CA, SMAD4などのドライバー変異が抽出された一方、間質組織からもVUS変異が検出された。また次年度（R4年度）では、加齢性遺伝的変化の検出を目論み、肺癌患者および健常者の血漿からcell free DNA（cfDNA）を抽出して体細胞変異の抽出を行った。その結果、癌患者由来cfDNAだけでなく健常者由来cfDNAからもVUSを含む体細胞変異が抽出された。最終年度では、このcfDNAから抽出された体細胞変異（特にsingle nucleotide variants: SNVs）についてSigProfilerを用いてmutational signature解析を行った。肺癌患者および健常者由来cfDNAを用いて行ったエクソーム解析データを用いてmutational signatureへのアノテーションを行い、健常者由来cfDNA特有のmutational signatureの存在を確認した。さらに、signatureのような変異「パターン」ではなく、変異の「位置」にも特徴があるのではないかと推測し、ゲノム上のSNVsが存在する位置情報を解析し、肺癌患者（特にstageI）と健常者においてそれぞれに特徴的な変異蓄積領域が存在することを見出した。
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すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (15件)
Sci Rep.
巻: 14(1) 号: 1 ページ: 6266-6266
10.1038/s41598-024-56942-1
Mol Clin Oncol.
巻: 20(2) 号: 2 ページ: 14-14
10.3892/mco.2023.2712
Cancer Reports
巻: 7 号: 2 ページ: 1-9
10.1002/cnr2.1964
DEN Open.
巻: 4(1) 号: 1
10.1002/deo2.290
Cancer Sci.
巻: in press 号: 6 ページ: 2499-2514
10.1111/cas.15789
Pol J Pathol
巻: 73(3) 号: 3 ページ: 255-263
10.5114/pjp.2022.124492
Cancer Science
巻: - 号: 6 ページ: 2144-2166
10.1111/cas.15309
