| 研究課題/領域番号 |
21K07159
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
上田 洋司 藤田医科大学, 医科学研究センター, 講師 (40416649)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | UBL3 / MVB / エクソソーム / 翻訳後修飾 / がん / ユビキチン様タンパク質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞外へ放出されるナノサイズの小胞であるエクソソームは、タンパク質やmiRNAを内包し標的細胞に再び取り込まれ、がん転移などの疾患を含めた様々な生命現象に関与している。しかし、特定のタンパク質のエクソソームへの輸送機構は不明であった。申請者は、ユビキチン様タンパク質Ubiquitin like 3(UBL3)が、新規翻訳後修飾UBL3化を担うこと、エクソソームへ輸送される全タンパク質の60%はUBL3依存的であることを示した。本研究では、エクソソームを介したがん関連タンパク質の伝搬を阻害する薬剤探索を目的とした薬剤スクリーニングを行う。
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| 研究成果の概要 |
エクソソームは、全ての臓器から放出される小胞である。申請者は、新規翻訳後修飾UBL3化を同定し、UBL3化修飾がエクソソームへのタンパク質輸送を制御することを見出した(Ageta et al., Nat Commun 2018, Cell Mol Life Sci 2019)。本研究では、がん免疫療法において、エクソソーム表面上に存在するPD-L1が治療効果を損ねることが知られている。申請者は、PD-L1がUBL3化修飾を受けること、臨床応用されている薬剤Xに強力なUBL3化修飾阻害効果があることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
免疫チェックポイント阻害薬は、従来の薬物療法に比べ副作用が少ない一方、奏効率が25%と少ないことが問題であり原因が不明であった。近年の研究から、PD-L1含有エクソソームの増大により免疫チェックポイント阻害薬の効果が損われることが報告されたが、PD-L1のエクソソームへの輸送機構に関しては不明であった。本研究は、免疫チェックポイント阻害薬に対してUBL3化阻害剤Xを新しい併用剤として提唱することに繋がる。
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