| 研究課題/領域番号 |
21K07185
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
谷岡 洋亮 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40775491)
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| 研究分担者 |
永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
岡脇 誠 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40509254)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 胃癌 / 薬物療法 / バイオマーカー / エピゲノム / メチル化 / 免疫療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
切除不能進行再発胃癌の薬物療法としてImmune-checkpoint-blockade （ICB）が使用可能である。同薬剤による抗腫瘍効果はT細胞に依存しており、T細胞は抗原曝露によりNaive →Effector →Exhaustedという3つのstageを経ることが知られている（T cell stage）。PD1は抗原暴露された瞬間から発現し、Effector stageでは抗PD－1抗体によるPD1 blockは奏功するが、Exhausted stageでは不応となる。本研究では、このT cell stagingによるICB predictive biomarkerの構築を試みる。
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| 研究実績の概要 |
切除不能進行再発胃癌（mGC）では、Immune-checkpoint-blockade （ICB）と殺細胞剤併用療法が1st-lineで使用可能となる。この流れは、他の分子標的薬と同じであり、EGFR-blockadeに示されているように、獲得耐性やre-challenge投与の可否といった検証が行われることが推測される。しかしながら、それらを規定可能である明確なbiomarkerは存在しない。ICBによる抗腫瘍効果はT細胞に依存しており、T細胞は抗原曝露によりNaive →Effector →Exhaustedという3つのstageを経ることが知られている（T cell stage）。PD1は抗原暴露された瞬間から発現し、Effector stageではICBによるPD1 blockは奏功するが、Exhausted stageでは、ICB不応となる。この事実は、反対にT細胞のstageを同定できれば、ICBの奏功を推測することが可能となると考えられる。本研究では、ｍGC患者のICB投与を対象に、このT cell stagingによるICB predictive biomarkerの構築を試みる。2022年5月の時点で胃癌薬物療法を施行した切除進行再発胃癌患者47名の治療前後の血液サンプルのFACSによるリンパ球分画の解析およびCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行った。そのうち２２例が、Immune-checkpoint-blockade（ICB）投与前後のリンパ球分画の検討が可能であった。２２例のICBメインターゲットであるCD8陽性T細胞中のPD1陽性細胞の割合は投与前が約40％であり、投与後は10％と減少していた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2023年1月の時点で３次治療として抗ＰＤＬ１抗体薬であるＮｉｖｏｌｕｍａｂを施行した切除不能進行再発胃癌患者22名のNivolumab治療前後の血液サンプルのFACSによるリンパ球分画の解析およびCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行った。全例が、Immune-checkpoint-blockade（ICB）投与前後のリンパ球分画の検討が可能であった。ICBメインターゲットであるCD8陽性T細胞中のPD1陽性細胞の割合は投与前が約40％であり、投与後は約10％と減少していた。
このことはICBの投与が末梢血中のCytotoxic T lymphocyte (CTL)に何らかの影響を与えていることが考えられる。近年、胃癌におけるICBのバイオマーカーとしてはtumor infiltrating lymphocyteの免疫担当細胞の割合やPD1の発現などに注目がされているが、ICB投与前の組織採取は必ずしも容易ではない。我々は末梢血中のリンパ球解析することにより、より実用性の高いバイオマーカーの構築を目指し、ICB投与前に分離されたリンパ球を用い、IFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternによるTcell stagingを行い、抗腫瘍効果との関連を検討していく予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
分離したCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-リンパ球からDNAを抽出しIFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternの検討を行い抗腫瘍効果との比較を行う予定である。
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