ALK陽性ALCLにおけるTP53欠失が与える臨床的影響の解明と層別化治療の構築

• 研究課題/領域番号: 21K07200
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 片桐 誠一朗 東京医科大学, 医学部, 助教 (50532298)
• 研究分担者: 後藤 明彦 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (00297293) ; 中村 直哉 東海大学, 医学部, 教授 (50227922)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ALK陽性未分化大細胞型リンパ腫 / TP53欠失 / ALK陽性未分化大細胞リンパ腫 / ALK阻害剤 / TP53

研究開始時の研究の概要

ALK陽性未分化大細胞型リンパ腫 (ALCL)はCHOP療法が高率に奏効し、約80%の症例で長期生存が得られる。しかし実診療では治療抵抗性を示し非常に難渋する症例が経験される。我々は大量化学療法＋自己末梢血造血幹細胞移植や同種移植にも不応で不幸な転帰をとった複数の治療抵抗性の自験例でTP53欠失を共通して認めた。今回、ALK陽性ALCL症例におけるTP53の臨床的影響を多施設共同研究により解析する。診断時におけるALK陽性ALCLの治療反応性を予想できるようになれば、ALK阻害薬の積極的適応など治療戦略に大きな影響を与えることが期待される。

研究実績の概要

ALK陽性未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)はCHOP療法が高率に奏効し、約80%の症例で長期生存が得られる。しかし実診療では治療抵抗性を示し非常に難渋する症例が経験される。我々は大量化学療法+自己末梢血造血幹細胞移植や同種移植にも不応で不幸な転帰をとった複数の治療抵抗性の自験例でTP53欠失を共通して認 めた。その経験からALK陽性ALCL症例におけるTP53の臨床的影響を多施設共同研究を計画した。現在6施設での共同研究を行なっており、これまで症例の集積を行ない、解析ができる十分量の症例数が集まってきている。またFISH検査によるTP53欠失の有無を解析し、現在FISH結果と臨床データとの関連性を解析している。臨床データでは免疫染色や可溶性IL-2レセプター、予後分類など日常診療で評価されるマーカーとTP53欠失の相関を検討している。さらに、FISH検査によるTP53欠失の裏付けとして、Oncoscanによる網羅的なcopy number change解析も並行して行なっている。この解析によりFISHでTP53欠失を指摘した症例が、oncoscanによってもTP53のcopy数減少があるかを確認することができる。これらの解析結果を臨床情報と総合して評価を行い、ALK陽性未分化大細胞型リンパ腫におけるTP53欠失の臨床的意義を明らかにする。本研究により診断時におけるALK陽性ALCLのステータスでCHOP療法では治療が難しい症例が検出できれば、初発時からブレンツキシマブ併用の化学療法の適応や近年臨床で使用されるようになったALK阻害薬の積極的適応など治療戦略に大きな影響を与えることが期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

症例数も蓄積されており、FISH検査によるTP53欠失解析、Oncoscanによるcopy number change解析を開始している。これらの解析結果を臨床情報と総合して評価を行い、ALK陽性未分化大細胞型リンパ腫におけるTP53欠失の臨床的意義を明らかにする。

今後の研究の推進方策

現在oncoscanによる解析を行なっており、今年度中に解析の終了、臨床データとの統合及び論文作成、投稿が見込める状態である。

研究成果

• [雑誌論文] Philadelphia染色体陽性急性リンパ芽球性白血病寛解導入療法後に調節卵巣刺激で発症した卵巣過剰刺激症候群 (2024)
  • 著者名/発表者名: 大曾根 快、後藤 明彦、片桐 誠一朗、荒井 勇弥、山田 晃子、勝呂 多光子、赤羽 大悟、古屋 奈穂子、藤本 博昭、小野 政徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 65 号: 2 ページ: 69-73
  • DOI: 10.11406/rinketsu.65.69
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advancements in minimal residual disease detection: a practical approach using single-cell droplet PCR for comprehensive monitoring in hematological malignancy (2024)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Satoshi、Fukushima Kentaro、Katagiri Seiichiro、Tsuchiya Junichi、Kubo Tomohiro、Chi SungGi、Minami Yosuke
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Hematology 巻: 15
  • DOI: 10.1177/20406207241245510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gilteritinib Affects the Selection of Dominant Clones in Clonal Hematopoiesis: Sequential Genetic Analysis of an FLT3-ITD Positive AML Patient with Long-Term Gilteritinib Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Seiichiro、Furuya Nahoko、Akahane Daigo、Chi SungGi、Minami Yosuke、Harada Yuka、Harada Hironori、Gotoh Akihiko
  • 雑誌名: OncoTargets and Therapy 巻: Volume 16 ページ: 571-576
  • DOI: 10.2147/ott.s417137
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical utility of genomic profiling of AML using paraffin‐embedded bone marrow clots: HM‐SCREEN‐Japan 01 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosono Naoko、Chi SungGi、Yamauchi Takahiro、Fukushima Kentaro、Shibayama Hirohiko、Katagiri Seiichiro et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 5 ページ: 2098-2108
  • DOI: 10.1111/cas.15746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tyrosine Kinase Inhibitors Do Not Promote a Decrease in SARS-CoV-2 Anti-Spike IgG after BNT162b2 Vaccination in Chronic Myeloid Leukemia: A Prospective Observational Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Seiichiro、Akahane Daigo、Otsuki Shunsuke、Suto Arisa、Yamada Akiko、Suguro Tamiko、Asano Michiyo、Yoshizawa Seiichiro、Tanaka Yuko、Furuya Nahoko、Fujimoto Hiroaki、Okabe Seiichi、Gotoh Moritaka、Ito Yoshikazu、Gotoh Akihiko
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 10 号: 9 ページ: 1404-1404
  • DOI: 10.3390/vaccines10091404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutated KIT Tyrosine Kinase as a Novel Molecular Target in Acute Myeloid Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Seiichiro、Chi SungGi、Minami Yosuke、Fukushima Kentaro、Shibayama Hirohiko、Hosono Naoko、Yamauchi Takahiro、Morishita Takanobu、Kondo Takeshi、Yanada Masamitsu、Yamamoto Kazuhito、Kuroda Junya、Usuki Kensuke、Akahane Daigo、Gotoh Akihiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 9 ページ: 4694-4694
  • DOI: 10.3390/ijms23094694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fludarabine，busulfan，melphalanを前処置とした非血縁者間同種末梢血造血幹細胞移植に合併した剥離性食道炎 (2022)
  • 著者名/発表者名: 須藤 ありさ, 片桐 誠一朗, 赤羽 大悟, 大月 俊輔, 山田 晃子, 勝呂 多光子, 浅野 倫代, 吉澤 成一郎, 田中 裕子, 古屋 奈穂子, 岡部 聖一, 藤本 博昭, 後藤 守孝, 後藤 明彦
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 号: 2 ページ: 83-88
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.83
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of HHV-6 viral load mimicking HHV-6 reactivation after second umbilical cord blood transplantation in chromosomally integrated human herpesvirus-6 (2021)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Seiichiro、Akahane Daigo、Inukai Tatsuya、Otsuki Shunsuke、Yamada Arisa、Moriyama Mitsuru、Yamada Akiko、Asano Michiyo、Yoshizawa Seiichiro、Tanaka Yuko、Furuya Nahoko、Fujimoto Hiroaki、Gotoh Moritaka、Nakamura Shigeki、Gotoh Akihiko
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 27 号: 10 ページ: 1517-1519
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relevance of diffusion-weighted imaging with background body signal suppression for staging, prognosis, morphology, treatment response, and apparent diffusion coefficient in plasma-cell neoplasms: A single-center, retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Akiko、Araki Yoichi、Tanaka Yuko、Otsuki Shunsuke、Yamada Arisa、Moriyama Mitsuru、Katagiri Seiichiro、Suguro Tamiko、Asano Michiyo、Yoshizawa Seiichiro、Akahane Daigo、Furuya Nahoko、Fujimoto Hiroaki、Okabe Seiichi、Gotoh Moritaka、Suzuki Kunihito、Saito Kazuhiro、Gotoh Akihiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 7 ページ: e0253025-e0253025
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0253025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholecystectomy in a patient with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria undergoing ravulizumab maintenance treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Mitsuru、Aota Yasuo、Okabe Masahiro、Osaka Yoshiaki、Katagiri Seiichiro、Akahane Daigo、Gotoh Akihiko
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 3 号: 1 ページ: 203-206
  • DOI: 10.1002/jha2.336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Sub-analysis for AML with RUNX1::RUNX1T1 from Hematologic Malignancy-SCREEN-Japan-01 and 02 study HM-SCREEN 01, 02試験における RUNX1::RUNX1T1を伴うAMLのサブ解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 片桐誠一朗, 赤羽大悟, 池成基, 吉本五一, 山内高弘, 山本一仁, 小林敬宏, 臼杵憲祐, 中邑幸伸, 石塚賢治, 池田大輔, 福島健太郎, 後藤明彦, 南陽介
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] CML患者におけるBNT162b2ワクチン接種後抗体獲得についての前向き観察試験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片桐誠一朗 大月俊輔 須藤ありさ 山田晃子 勝呂多光子 浅野倫代 吉澤成一郎 赤羽大悟 田中裕子 古屋奈穂子 藤本博昭 岡部聖一 後藤守孝 伊藤良和 後藤明彦
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] AMLの包括的NGS多施設共同研究による再発RUNX1-RUNX1T1を伴うAMLのゲノム解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 片桐誠一朗, 赤羽大悟, 後藤明彦, 池成基, 福島健太郎, 柴山浩彦, 細野奈穂子, 山内高弘, 江口基紀, 森下喬允, 小笠原励起, 近藤健, 柳田正光, 山本一仁, 古林勉, 黒田純也, 臼杵憲祐, 宇津欣和, 青墳信之, 吉満誠, 石塚賢治, 小野孝明, 高橋直人, 井山諭, 中村真, 中 邑幸伸, 伊豆津宏二, 山内寛彦, 湯田淳一朗, 南陽介
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Genomic Analysis Focusing on RUNX1- RUNX1T1 in Japanese Patients with AML: HM- Screen-Japan 01 (2021)
  • 著者名/発表者名: 片桐誠一朗, 赤羽大悟, 後藤明彦, 池成基, 福島健太郎, 柴山浩彦, 細野奈穂子, 山内高弘, 江口基紀, 森下喬允, 小笠原励起, 近藤健, 柳田正光, 山本一仁, 古林勉, 黒田純也, 臼杵憲祐, 宇津欣和, 青墳信之, 吉満誠, 石塚賢治, 小野孝明, 高橋直人, 井山諭, 中村真, 中 邑幸伸, 伊豆津宏二, 山内寛彦, 湯田淳一朗, 南陽介
  • 学会等名: 第63回アメリカ血液学会学術集会
  • 国際学会
• [図書] 新リンパ腫学 未分化大細胞型リンパ腫(ALK 陽性，ALK 陰性， 乳房インプラント関連) (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也 片桐誠一朗 菅田謙治 堀大紀 井上真奈美 岡田誠治 黒木航 高木正稔 渡辺瑞希 他
  • 総ページ数: 542
  • 出版者: 日本臨牀社