免疫チェックポイント分子HLA-Fを標的とした新規がん免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K07246
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 王寺 典子 (下嶋典子) 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30398432)
• 研究分担者: 伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HLA-F / immunotherapy / PDX / SCID / SCID-beige / tumor / antibody / 抗体療法 / 免疫療法 / HLA class Ib

研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイント阻害薬を始めとする免疫療法は、一定の効果はあるが、全てのがん、全ての患者にいまだ適用できておらず、新たな標的分子の探索は必須である。
申請者は、HLA-Fが悪性腫瘍に高発現することをすでに見出しており、また、抑制性のNKレセプターと会合し、細胞傷害活性を抑制することからHLA-Fも免疫チェックポイント分子と同様に腫瘍免疫抑制に寄与しているのではないかと考えた。すでに、大腸癌臨床検体で、HLA-FのブロッキングによりTリンパ球のIFN-γ産生増強を確認しており、本研究では、このHLA-Fブロッキングによる抗腫瘍効果の作用機序を検証する。

研究成果の概要

HLAクラスI分子の一つであるHLA-Fを免疫チェックポイント分子とらえ、これを標的とした新規がん免疫療法の開発を目指し、本研究を行った。
申請者は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤リンパ球、抗HLA-F抗体を共培養するとIFN-γ産生増強を確認している。その機序の解明のために、HLA-Fを発現する患者由来大腸癌細胞の確立、マウスモデルの作製を行った。その結果、HLA-F陽性の患者由来大腸癌細胞の担癌モデルマウスの作製には成功したが、HLA-Fブロッキング効果検証のためのヒトNK細胞を導入したマウスモデルは確立できなかった。今後は、in vitro系でHLA-Fブロッキング効果を検証する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫療法は、第3のがん治療法として期待されているが、適用のないがん種もあるため、新たな標的分子の探索は継続して必要である。HLA-Fは幅広い種の腫瘍細胞に発現しており、腫瘍マーカーだけでなく免疫療法の新規標的分子として期待できる。
臨床検体から継代可能な患者由来大腸癌細胞を作製し、マウスモデルを作成したことで、HLA-Fが生体内においても腫瘍細胞膜表面に発現していることが明らかとなった。本研究成果は幅広い種の腫瘍細胞に発現するHLA-Fを利用したがん免疫療法の開発につながると考える。

研究成果

• [雑誌論文] CD8+ T-cell memory induced by successive SARS-CoV-2 mRNA vaccinations is characterized by shifts in clonal dominance (2024)
  • 著者名/発表者名: H, Aoki., M, Kitabatake., H, Abe., P, Xu., M, Tsunoda., S, Shichino., A, Hara., N, Ouji- Sageshima., C, Motozono., T, Ito., K, Matsushima., and S, Ueha
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 43 号: 3 ページ: 113887-113902
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transition of Antibody Titers after SARS-CoV-2 mRNA Vaccination in Japanese Healthcare Workers (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Sonobe Shota、Furukawa Ryutaro、Konda Makiko、Hara Atsushi、Aoki Hiroyasu、Suzuki Yuki、Imakita Natsuko、Nakano Akiyo、Fujita Yukio、Shichino Shigeyuki、Nakano Ryuichi、Ueha Satoshi、Kasahara Kei、Muro Shigeo、Yano Hisakazu、Matsushima Kouji、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 76 号: 1 ページ: 72-76
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2022.041
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2023-01-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 4 Regulates Pulmonary Vascular Hyperpermeability through Destruction of Glycocalyx in Acute Respiratory Distress Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Konda Makiko、Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Tonomura Rei、Furukawa Ryutaro、Sonobe Shota、Terada-Ikeda Chiyoko、Takeda Maiko、Kawaguchi Masahiko、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 22 ページ: 16230-16230
  • DOI: 10.3390/ijms242216230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiviral Effect of Candies Containing Persimmon-Derived Tannin against SARS-CoV-2 Delta Strain (2023)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Ryutaro、Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Tomita Dai、Kumamoto Makiko、Suzuki Yuki、Nakano Akiyo、Nakano Ryuichi、Matsumura Yoko、Kayano Shin-ichi、Yano Hisakazu、Tamaki Shinji、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 号: 8 ページ: 1636-1636
  • DOI: 10.3390/v15081636
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The spleen is the major site for the development and expansion of inhibitor producing-cells in hemophilia A mice upon FVIII infusion developing high-titer inhibitor (2023)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Oda, Shoko Furukawa, Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Shota Sonobe, Kaoru Horiuchi, Yuto Nakajima, Kenichi Ogiwara, Ryo Goitsuka, Midori Shima, Toshihiro Ito, Keiji Nogami
  • 雑誌名: Thrombosis research 巻: 3848 ページ: 00077-4
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2023.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide from Yoshino cedar trees (Cryptomeria japonica) induces high levels of human macrophage polarization (2022)
  • 著者名/発表者名: Noriko Ouji-Sageshima, Masahiro Kitabatake, Satoki Fushimi, Satoshi Suzuki, Yuzu Fukui, Ryutaro Furukawa and Toshihiro Ito
  • 雑誌名: Journal of Wood Science 巻: 68 ページ: 63-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pure Solid Pattern of Non-Small Cell Lung Cancer and Clustered Circulating Tumor Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawabata Noriyoshi、Kawaguchi Takeshi、Watanabe Takashi、Yohikawa Daiki、Ouji-Sageshima Noriko、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 18 ページ: 4514-4514
  • DOI: 10.3390/cancers14184514
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persimmon-derived tannin has antiviral effects and reduces the severity of infection and transmission of SARS-CoV-2 in a Syrian hamster model (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Ryutaro、Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Suzuki Yuki、Nakano Akiyo、Matsumura Yoko、Nakano Ryuichi、Kasahara Kei、Kubo Kaoru、Kayano Shin-ichi、Yano Hisakazu、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 23695-23695
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03149-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persimmon-derived tannin ameliorates the pathogenesis of ulcerative colitis in a murine model through inhibition of the inflammatory response and alteration of microbiota (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitabatake Masahiro、Matsumura Yoko、Ouji-Sageshima Noriko、Nishioka Tatsuki、Hara Atsushi、Kayano Shin-ichi、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 7286-7286
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86608-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transition of antibody titers after the SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Japanese healthcare workers (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Sonobe Shota、Furukawa Ryutaro、Konda Makiko、Hara Atsushi、Aoki Hiroyasu、Suzuki Yuki、Imakita Natsuko、Nakano Akiyo、Fujita Yukio、Shichino Shigeyuki、Nakano Ryuichi、Ueha Satoshi、Kasahara Kei、Muro Shigeo、Yano Hisakazu、Matsushima Kouji、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: medRxiv 巻: - ページ: 1-9
  • DOI: 10.1101/2021.12.28.21268435
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Vein-first Lobectomy for Lung Cancer Assessed According to the Status of Clustered Circulating Tumour Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: SAWABATA NORIYOSHI、NAKANE SHIGERU、YOSHIKAWA DAIKI、WATANABE TAKASHI、KAWAGUCHI TAKESHI、OUJI-SAGESHIMA NORIKO、KUSHIBE KEIJI、ITO TOSHIHIRO
  • 雑誌名: Cancer Diagnosis & Prognosis 巻: 1 号: 5 ページ: 443-450
  • DOI: 10.21873/cdp.10059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Elastase-Induced Emphysema in Mice by Mesenchymal-Epithelial Transition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujioka N, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Ibaraki T, Kumamoto M, Fujita Y, Hontsu S, Yamauchi M, Yoshikawa M, Muro S, Ito T.
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 巻: 8 ページ: 2783-2793
  • DOI: 10.2147/copd.s324952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腫瘍細胞に発現するHLA-F分子を標的とした新規免疫療法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 王寺（下嶋）典子、石谷昭子、Daniel E Geraghty、北畠正大、古川龍太郎、伊藤利洋
  • 学会等名: 第31回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] HLA-F blockade restored the cytotoxicity of NK cells against colorectal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Noriko Ouji-sageshima, Masahiro Kitabatake, Ryutaro Furukawa, Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第53回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Antitumor effect of anti-HLA-F antibody on colon cancer in patient-derived xenografts (PDX) model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Noriko Ouji-sageshima, Masahiro Kitabatake, Ryutaro Furukawa, Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会（The 51th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology）
• [学会発表] HLA-F as a new target molecule for cancer immunotherapy of colon cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Noriko Ouji-sageshima, Masahiro Kitabatake, Ryutaro Furukawa, Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会（The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology）
• [学会発表] Angiopoietin like 4 plays a critical role in the development of pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitabatake, Shoichiro Saito, Noriko Ouji-Sageshima, Akihisa Oda, Atsushi Hara, Tatsuro Ogawa, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会（The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology）
• [学会発表] Persimmon-derived tannin has antiviral effects in a Syrian hamster model of SARS-CoV-2 infection. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Furukawa, Noriko Ouji Sageshima, Masahiro Kitabatake, Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会（The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology）
• [学会発表] Histone modification enzyme SET domain bifurcated 2 (Setdb2) contributes to the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in murine model (2021)
  • 著者名/発表者名: Shota Sonobe, Masahiro Kitabatake, Atsushi Hara, Makiko Konda, Ryutaro Furukawa, Tomoko Nishimura, Noriko Ouji-Sagaeshima, Shiki Takamura, Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会（The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology）