| 研究課題/領域番号 |
21K07246
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
王寺 典子 (下嶋典子) 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30398432)
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| 研究分担者 |
伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | HLA-F / antibody / immunotherapy / PDX / SCID / SCID-beige / tumor / 抗体療法 / 免疫療法 / HLA class Ib |
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| 研究開始時の研究の概要 |
免疫チェックポイント阻害薬を始めとする免疫療法は、一定の効果はあるが、全てのがん、全ての患者にいまだ適用できておらず、新たな標的分子の探索は必須である。
申請者は、HLA-Fが悪性腫瘍に高発現することをすでに見出しており、また、抑制性のNKレセプターと会合し、細胞傷害活性を抑制することからHLA-Fも免疫チェックポイント分子と同様に腫瘍免疫抑制に寄与しているのではないかと考えた。すでに、大腸癌臨床検体で、HLA-FのブロッキングによりTリンパ球のIFN-γ産生増強を確認しており、本研究では、このHLA-Fブロッキングによる抗腫瘍効果の作用機序を検証する。
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| 研究実績の概要 |
ヒト白血球抗原（Human leukocyte antigen、HLA）-Fは多型性に乏しいHLA クラスIb分子の一つで、抑制性のkiller cell Immunoglobulin like receptor (KIR)と会合し、NK細胞、T細胞の細胞傷害活性を抑制する。我々は、HLA-Fが低分化・未分化癌に高発現することをすでに見出しており、悪性腫瘍に高発現するHLA-Fを抗HLA-F抗体でブロックすることにより、抑制性KIRを介して抑制されたNK細胞・T細胞を再活性化する新規がん免疫療法が可能ではないかと考え本研究を開始した。
今年度は、昨年度の本研究でえられた患者由来大腸癌細胞を、SCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに移入して作成した患者由来大腸癌細胞の固形癌モデルを使用して、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果を検証した。2種類の患者由来大腸癌細胞をSCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに皮下接種した。その後抗HLA-F抗体を3～4日おきに5回、腹腔内投与した。3～4日おきに腫瘍サイズ径を計測し、解剖時に腫瘍重量を計測し、腫瘍縮小効果を解析した。その結果、SCID-beigeマウスでは、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果は見られなかったが、SCIDマウスにおいて、腫瘍増殖率の低下傾向が見られた。
今回の腫瘍縮小効果は、NK細胞の機能するSCIDマウスにおいて見られたことから、NK細胞と抗HLA-F抗体の抗体依存性細胞傷害活性による腫瘍増殖抑制によると考えている。
今後、ヒトNK細胞を移入した患者大腸癌モデルマウスを作成し、実際に抗HLA－F抗体がNK細胞の細胞傷害活性を活性化し腫瘍縮小効果をもたらすのか、検証予定である。現在、このモデルの作成を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
患者由来大腸癌細胞のモデルマウスの作製が可能な患者由来大腸癌細胞を作成し、これら用いて抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果を検討できたため、おおむね順調に進んでいると考えている。
一方、in vitro、in vivoの抗腫瘍効果検証に使用予定のNK細胞株（TALL104、NKL）の維持が想定通りにいかず、現在、他の細胞株、あるいは臨床検体などの使用を模索している。臨床検体使用のため、医の倫理審査委員会への申請も進めている。実際にin vitro、in vivo実験に必要なエフェクター細胞を必要数準備できていないため、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果の作用機序解析が遅れている。
以上のことから、進捗状況は「やや遅れている」と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
HLA-FのレセプターであるKIR3DL2を高発現するエフェクター細胞の入手を中心に行う。
1×10^3～1×10^4程度で実施可能な細胞傷害試験の実験系を立ち上げ、抗HLA-F抗体による腫瘍縮小効果の作用機序を解析する。
現在、リアルタイムセルアナライザーの使用を検討中である。
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