研究課題
基盤研究(C)
免疫チェックポイント阻害薬を始めとする免疫療法は、一定の効果はあるが、全てのがん、全ての患者にいまだ適用できておらず、新たな標的分子の探索は必須である。申請者は、HLA-Fが悪性腫瘍に高発現することをすでに見出しており、また、抑制性のNKレセプターと会合し、細胞傷害活性を抑制することからHLA-Fも免疫チェックポイント分子と同様に腫瘍免疫抑制に寄与しているのではないかと考えた。すでに、大腸癌臨床検体で、HLA-FのブロッキングによりTリンパ球のIFN-γ産生増強を確認しており、本研究では、このHLA-Fブロッキングによる抗腫瘍効果の作用機序を検証する。
ヒト白血球抗原（Human leukocyte antigen、HLA）-Fは多型性に乏しいHLA クラスIb分子の一つで、抑制性のkiller cell Immunoglobulin like receptor (KIR)と会合し、NK細胞、T細胞の細胞傷害活性を抑制する。我々は、HLA-Fが低分化・未分化癌に高発現することをすでに見出しており、悪性腫瘍に高発現するHLA-Fを抗HLA-F抗体でブロックすることにより、抑制性KIRを介して抑制されたNK細胞・T細胞を再活性化する新規がん免疫療法が可能ではないかと考え本研究を開始した。これまでに大腸癌組織より患者由来大腸癌細胞を分離継代し、これをSCIDマウスおよびSCID-beigeマウスで順化し、マウスモデルに使用可能な患者由来大腸癌細胞を作製した。これを、SCIDマウスおよびSCID-beigeマウスに移入して患者由来大腸癌モデルマウスを作製し、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果を検証したところ、SCID-beigeマウスでは、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果は見られなかったが、SCIDマウスにおいて、腫瘍増殖率の低下傾向が見られた。この縮小効果が、マウスNK細胞の機能するSCIDマウスにおいて見られたことから、NK細胞と抗HLA-F抗体の抗体依存性細胞傷害活性による腫瘍増殖抑制によると考え、今年度は、SCID-beigeマウスに患者由来大腸癌細胞を接種し、腫瘍形成後、抗HLA-F抗体とヒトNK細胞を腫瘍部位に接種し、腫瘍縮小効果を検証した。昨年度同様、抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果は認められたが、患者由来大腸癌SCID-beigeマウスモデルにおいて、ヒトNK細胞と抗HLA-F抗体投与による腫瘍縮小効果は認められなかった。今後、抗HLA-F抗体投与によるNK細胞の再活性化については、in vitroの解析を中心に検討予定である。
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