| 研究課題/領域番号 |
21K07279
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
藤本 崇宏 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10446114)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | DMD / 神経筋疾患 / ジストロフィン / Dp71 / タグ挿入マウス / 筋ジストロフィー / 知的障がい / プロテオーム / 小脳 / グリア / 水チャネル / カリウムチャネル / 血液脳関門 / BBB / アストロサイト / ジストログリカン / シナプス / 分子複合体 / てんかん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ジストロフィノパチーは進行性の筋壊死を主徴とし、高頻度で精神遅滞・自閉症・「てんかん」などの中枢神経症状を合併する遺伝性の神経筋疾患である。今日では適切な治療による筋病態進行の緩徐化により青年期以降も生存可能になったことで、中枢神経症状の病態解明と治療法開発の必要性が高まっている。本研究では脳型ジストロフィン機能部位として血液脳関門(BBB)に着目し、BBBを構成するアストロサイト足突起における脳型ジストロフィン分子複合体の同定とその機能制御機構を解明する。これら理解に基づいて脳機能保護のための分子標的の創出に繋げる。
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| 研究成果の概要 |
血液脳関門を構成するアストロサイト足突起の脳型ジストロフィン分子複合体の機能的同定を目的とした。本研究にてDp71特異的タグ挿入マウス(HA-Dp71マウス)を使用して海馬、小脳におけるDp71蛋白発現・局在プロファイルの同定と、Dp71相互作用蛋白群の同定に成功した。BBB機能を制御するアストロサイト足突起や神経細胞間シナプスの微小環境制御にあずかるバーグマングリア突起部において、Dp71とその相互作用蛋白AQP4, Kir4.1が複合体として存在することをHA-Dp71マウスで証明したことは本研究の特筆すべき成果である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまでのジストロフィン研究で問題になっていたジストロフィン短鎖産物特異的検出の問題を解決する手段としてHA-Dp71マウスを樹立したが、このマウスを用いた解析結果を本研究期間において初めて海外学術雑誌に報告した。本マウスの有用性を周知させ、アダルトマウス海馬と小脳におけるDp71分子複合体の実体を示したことは重要である。過去の知見との相違も浮き彫りにしており、今後の真実を追究する世界中の関連研究に影響を与えるものと期待する。本研究でDp71とチャネル分子との関連が見えてきたが、これら分子・細胞・形態学的情報を基盤として、今後、生理学的研究との融合を図る必要性が理解できたことは意義深い。
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