| 研究課題/領域番号 |
21K07401
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
|
|---|
| 研究機関 | 日本歯科大学 |
|---|
研究代表者 |
廣野 玄 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 准教授 (80386268)
|
|---|
| 研究分担者 |
大越 章吾 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 教授 (70231199)
長谷川 勝彦 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 准教授 (60328870)
河野 正己 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 教授 (20170201)
石川 博 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (30089784)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
|
|---|
| キーワード | 閉塞性睡眠時無呼吸症 / 非アルコール性脂肪肝疾患 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 慢性間欠的低酸素 / RANTES / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 睡眠時無呼吸 / 間欠的低酸素血症 / 持続陽圧呼吸療法 / 睡眠時無呼吸症候群 / 低酸素血症 / NASH / 肝線維化 / 脂肪肝 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
OSAは肥満と密接な関係を有する頻度の高い疾患であり、無呼吸による夜間CIHの状態を病態の本質とする。同様に、肥満と密接に関係するNASHは肝硬変や肝癌の原因として重要である。
申請者らは先行研究（H28年基盤研究C No.16K09564）において、夜間CIHがNAFLD発症の一因であり、CPAPによってNAFLDからNASHへの進展を予防する効果があることを見いだした。このことから、本研究では先行研究を更に発展させ、夜間CIHの長期的な改善がNASHを改善しうるか、また、それを評価する最も効果的な肝線維化マーカーは何か、を明らかにする。さらに、その線維化改善機序を動物実験を用いて解明する。
|
| 研究実績の概要 |
我々はこれまでの臨床研究において、閉塞性睡眠時無呼吸症（OSA）が非アルコール性脂肪肝疾患/脂肪肝炎（NAFLD/NASH）やメタボリックシンドロームと密接に関係があること、持続陽圧呼吸療法（CPAP）によってNAFLDからNASHへの進展を予防する効果があることを見出した。今回、動物モデルマウスを用いて夜間低酸素の長期的な改善がNASHを改善しうるか、また、それを評価する最も効果的な肝線維化マーカーは何か、を明らかにすることを目的とする。この治療法に有効な患者の特徴を検討して選別し、適切な肝線維化マーカーによって評価ができれば、有効な治療法の存在しないNASHの新しい治療法になりうると期待される。
まず、高カロリー食を20週間与えて飼育したマウスをNAFLD群と定義し、一方、通常食で同様の期間飼育したマウスをcontrol群と定義した。その後、それぞれ両群において、1日8時間間欠的低酸素状態（CIH）でさらに4週間飼育した群（CIH群）と、通常空気でさらに4週間飼育した群（非CIH群）に分け、全体を4群に分類した。これらの4群を種々のパラメーターで比較検討した。それぞれの群の肝抽出蛋白からウエスタンアレイを行った結果、NAFLD+CIH群でオステオポンチンとIcam-1の発現が上昇していることを見出し、ウエスタンブロットでもこれらを検証した。また、脂肪肝に特異的なケモカインとしてRANTES (CCL5)を同定した。その後、ヒトOSAのCPAP前後の保存血清（31例）を用いてELISAにてRANTESの値を検討した結果、CPAP後（夜間低酸素の改善後）のRANTESの値はCPAP前に比べて有意（p<0.01)に低下していることを見出した。今後、脂肪肝で上昇していた他の血小板因子（P-selectin、PF-4、CXCL5）についても同様のELISA解析を行う予定である。
|
