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線条体神経細胞の異常可塑性が遅発性ジスキネジアの原因か?

研究課題

研究課題/領域番号 21K07410
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関弘前大学

研究代表者

冨山 誠彦  弘前大学, 医学研究科, 教授 (40311542)

研究分担者 中村 崇志  弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (00880014)
山田 順子  弘前大学, 保健学研究科, 教授 (30334965)
森 文秋  弘前大学, 医学研究科, 准教授 (60200383)
西嶌 春生  弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90858177)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワード遅発性ジスキネジア / 直接路神経細胞 / 淡蒼球内節 / GABA / 直接路線条体神経細胞 / 関節路線状体神経細胞 / 線条体神経細胞 / パーキンソニズム / ダイノルフィン / エンケファリン / 淡蒼球外節 / tardive dyskinesia / spiny projection neuron / dendritic spine
研究開始時の研究の概要

遅発性ジスキネジア(Tardive dyskinesia; TD)は抗精神病薬に伴う口周囲主体の不随意運動であるが,難治であり確実な治療法は存在しない.線条体投射神経細胞の異常可塑性がTDの発症に関与していることが推定されてきた.しかし,線条体投射神経細胞は2種類存在し,どちらの神経細胞がTD発現に関わっているのかわかっていない.本研究では,2種類の線条体投射神経細胞を弁別し,TDに伴う可塑的異常がどちらの線条体投射神経細胞に見られるかを,電気生理学的及び形態学的手法で明らかにする.

研究成果の概要

遅発性ジスキネジアモデルラットを長期作用型のハロペリドールを用いて作成し、それぞれの線条体投射神経細胞の神経終末を、淡蒼 球内節(直接路の投射先)と淡蒼球外節(関節路の投射先)で電顕および免疫電顕により検討した。遅発性ジスキネジアモデルでは、淡蒼球内節でGABA作動性神 経細胞の神経終末(ほとんどが直接路神経細胞の神経終末)が肥大しており、一方で淡蒼球外節ではGABA作動性神経細胞の神経終末には肥大は見られなかった。 以上から、直接路神経細胞から淡蒼球内節へのGABA遊離の過剰が遅発性ジスキネジアの発現に重要な役割を果たしていることが推定される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遅発性ジスキネジアは従来、抗精神病薬によるドパミンD2受容体遮断による関節路神経細胞の異常が病態に重要であると考えられてきた。そのため、関節路神経細胞が発現するドパミンD2受容体が主な治療標的となってきた。私たちの結果は、関節路ではなく、直接路神経細胞が遅発性ジスキネジア発現に主要な役割を果たしていることを示している。今後の治療標的が直接路神経細胞が発現するドパミンD1受容体に向けられる可能性を示している。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] GABA storage and release from direct pathway neurons account for the enhanced short-duration response of L-dopa in Parkinson's disease2024

    • 著者名/発表者名
      Nishijima Haruo、Tomiyama Masahiko
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 456 ページ: 122844-122844

    • DOI

      10.1016/j.jns.2023.122844

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Axon terminal hypertrophy of striatal projection neurons with levodopa-induced dyskinesia priming2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Takashi、Nishijima Haruo、Mori Fumiaki、Kinoshita Iku、Kon Tomoya、Suzuki Chieko、Wakabayashi Koichi、Tomiyama Masahiko
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 17 ページ: 1169336-1169336

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1169336

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Altered amantadine effects after repetitive treatment for l-dopa-induced involuntary movements in a rat model of Parkinson’s disease2023

    • 著者名/発表者名
      Murakami Yoshiki、Nishijima Haruo、Nakamura Takashi、Furukawa Tomonori、Kinoshita Iku、Kon Tomoya、Suzuki Chieko、Tomiyama Masahiko
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 806 ページ: 137248-137248

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2023.137248

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 遅発性ジスキネジアと淡蒼球内節内接の携帯異常2023

    • 著者名/発表者名
      引地浩基、冨山誠彦
    • 学会等名
      日本神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Axon terminal hypertrophy of striatal projection neurons with levodopa-induced dyskinesia priming2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Tomiyama M
    • 学会等名
      Movement Disorder Sciety, Annual Meeting 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 遅発性ジスキネジアモデルにおける淡蒼球内節の形態変化について2022

    • 著者名/発表者名
      引地浩基
    • 学会等名
      神経科学研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] L-ドパ誘発ジスキネジアにモデルにおける淡蒼球内節の病理学的変化2021

    • 著者名/発表者名
      中村崇志
    • 学会等名
      日本パーキンソン病・運動障害疾患学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 遅発性ジスキネジアモデルにおける線条体におけるダイノルフィンの変化2021

    • 著者名/発表者名
      西嶌春生
    • 学会等名
      日本パーキンソン病・運動障害疾患学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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