研究課題
基盤研究(C)
孤発性パーキンソン病の神経変性開始点である腸管神経叢の先行性神経変性機序は不明である．我々はパーキンソン病発症要因の一つである環境毒ロテノン曝露による腸管神経障害は，腸管グリア細胞の機能不全によって惹起されることを明らかにしているが，そのメカニズムは不明である．本研究では，パーキンソン病発症環境毒ロテノン慢性暴露によるパーキンソン病モデル動物，腸管初代培養細胞系を用いて，腸管の免疫細胞を含む細胞環境の変化，炎症反応や酸化ストレスと腸管グリア機能不全との関係を検討し，腸管グリア機能不全ひいては腸管先行性神経変性をもたらす分子細胞イベントを明らかにする．
パーキンソン病発症の環境毒であるロテノン曝露による腸管の免疫細胞を含む細胞環境の変化，炎症反応や酸化ストレスと腸管グリア機能不全との関係を検討し，腸管グリア機能不全ひいては腸管先行性神経変性をもたらす機構を明らかにするために，環境毒ロテノン持続皮下投与パーキンソン病モデルマウスの腸管組織における免疫細胞，炎症関連分子，消化管粘膜バリアの細胞組織学的変化を検討した．C57BLマウスへの浸透圧ミニポンプを用いた低用量ロテノン(2.5 mg/kg/day) 4週間慢性皮下投与により，回腸筋間神経叢，アストロサイト様グリア細胞の脱落が認められ，腸管粘膜上皮tight junction (ZO-1)の脆弱化，組織損傷時に核外に移行し細胞外へ放出され炎症惹起に働くdamage-associated molecular patterns (DAMPs)であるHigh mobility group box-1 (HMGB1)の粘膜上皮の核外の管腔側細胞質の核膜周囲に限局した特異な集積が認められた．正常ではHMGB1の核外・細胞外移行によりオートファジーが惹起され腸管粘膜バリアが維持されることから，HMGB1の核外・細胞外移行の障害により，腸管粘膜バリアの破綻が生じている可能性と免疫反応の関与が考えられた．腸管神経グリア共培養系でCD11b陽性M1/CD206陽性M2マクロファージの存在と腸管神経細胞におけるα-synucleinの存在を確認した．ロテノン投与腸管神経叢においてα-synucleinの集積が認められたことから，凝集α-synucleinを腸管神経グリア共培養系に添加したところ，CD11b陽性M1マクロファージの増殖および神経突起の退縮がみられた．
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すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (30件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 備考 (2件)
Neuroscience Letters
巻: 820 ページ: 137598-137598
10.1016/j.neulet.2023.137598
The Journal of Biochemistry
巻: 174 号: 6 ページ: 533-548
10.1093/jb/mvad068
Antioxidants
巻: 12 号: 4 ページ: 894-894
10.3390/antiox12040894
Acta Medica Okayama
巻: 76 号: 4 ページ: 373-383
10.18926/AMO/63889
https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/63889
巻: 75 号: 2 ページ: 153-167
10.18926/AMO/61894
120007029892
https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/61894
International Journal of Molecular Sciences
巻: 22 号: 16 ページ: 8689-8689
10.3390/ijms22168689
120007146048
Neurotoxicity Research
巻: 39 号: 5 ページ: 1511-1523
10.1007/s12640-021-00402-5
巻: 75 号: 5 ページ: 549-556
10.18926/AMO/62767
120007166678
https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/62767
Psychopharmacology
巻: 238 号: 12 ページ: 3607-3614
10.1007/s00213-021-05979-5
https://okayama-medicalneuro.com
