自然免疫系を標的とした新規HAM発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K07427
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 八木下 尚子 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 講師 (40367389)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HAM / HTLV-1 / 自然免疫

研究開始時の研究の概要

ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）関連脊髄症（HAM）は、HTLV-1感染者の約0.3%に発症する疾患である。HAM患者は、無発症のHTLV-1キャリアに比べ高いHTLV-1プロウイルス量を示すが、HTLV-1抗原であるTaxに特異的な細胞傷害性Tリンパ球（CTL）が多く、抗HTLV-1抗体価も高い。一方でHAM患者では、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞の頻度が減少しているという報告があることから、HAMを発症する患者は脆弱な自然免疫によりHTLV-1が感染拡大し、HAMの発症や病態形成に寄与する可能性が示唆される。そこで本研究では、HAM患者の自然免疫のポテンシャルを解析する。

研究成果の概要

HAMは無発症のHTLV-1キャリアに比べ高いHTLV-1プロウイルス量を示すが、HTLV-1抗原であるTaxに特異的な細胞傷害性Tリンパ球（CTL）が多く、抗HTLV-1抗体価も高いことから、CTLの働きにもかかわらずHTLV-1の感染拡大が制御しきれない状況にある、一方でHAM患者では、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞の頻度が減少している報告があることから、HAMを発症する患者は脆弱な自然免疫によりHTLV-1が感染拡大し、HAMの発症や病態形成に寄与する可能性が示唆される。本研究で、HAM患者由来検体を用いて遺伝子発現の網羅的な解析を進めた結果、自然免疫に関わる分子の発現低下が確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HAMにおいて自然免疫が低下していることが明らかになった。引き続き解析を進めることで、HAM発症リスクを予測することが可能な末梢血中サロゲートマーカーの同定も可能になると期待され、HTLV-1関連疾患の研究領域に対しても貢献できるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Large-Scale Whole-Genome Analysis of HTLV-1-Associated Myelopathy Identified Hereditary Spastic Paraplegias (2024)
  • 著者名/発表者名: Takao Naoki、Yagishita Naoko、Araya Natsumi、Aratani Satoko、Yamauchi Junji、Takahashi Katsunori、Kunitomo Yasuo、Sato Tomoo、Nakamori Masahiro、Kawai Yosuke、Omae Yosuke、Tokunaga Katsushi、Matsuda Fumihiko、Mitsuhashi Satomi、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 10 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000200108
  • 査読あり
• [雑誌論文] EZH1/2 dual inhibitors suppress HTLV-1-infected cell proliferation and hyperimmune response in HTLV-1-associated myelopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Koseki Akihito、Araya Natsumi、Yamagishi Makoto、Yamauchi Junji、Yagishita Naoko、Takao Naoki、Takahashi Katsunori、Kunitomo Yasuo、Honma Daisuke、Araki Kazushi、Uchimaru Kaoru、Sato Tomoo、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 14 ページ: 1175762-1175762
  • DOI: 10.3389/fmicb.2023.1175762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of mogamulizumab (anti-CCR4) for treating virus-associated myelopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Takao N, Ohta Y, Inoue E, Takahashi M, Yamagishi M, Suzuki Y, Uchimaru K, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 雑誌名: Brain 巻: in press 号: 8 ページ: 3181-3191
  • DOI: 10.1093/brain/awad139
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019」の活用実態および内容の評価に関する全国アンケート調査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鷹尾直誠, 佐藤知雄, 山内淳司, 八木下尚子, 堀部恵梨佳, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 63(7) ページ: 433-440
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus typeⅠ関連脊髄症患者レジストリ「HAMねっと」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 40(1) ページ: 28-31
• [雑誌論文] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly ALG, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Front. Med(Lausanne) 巻: 9 ページ: 879379-879379
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.879379
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RAISING is a high-performance method for identifying random transgene integration sites. (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Sato T, Hasegawa H, Matsudaira T, Nao N, Coler-Reilly ALG, Tasaka T, Yamauchi S, Okagawa T, Momose H, Tanio M, Kuramitsu M, Sasaki D, Matsumoto N, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, et al.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5(1) 号: 1 ページ: 535-535
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03467-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential Role of HTLV-1 Tax-Specific Cytotoxic T Lymphocytes expressing a Unique T-cell Receptor to Promote Inflammation of the Central Nervous System in Myelopathy Associated with HTLV-1. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Sato T, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, Aratani S, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Kanda Y, Uchimaru K, Morio T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 13 ページ: 993025-993025
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.993025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Front Med 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • 雑誌名: Viruses 巻: in press 号: 1 ページ: 136-136
  • DOI: 10.3390/v14010136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 355-355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: 218 ページ: 107669-107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 難病レジストリ研究の運用構築支援とデータシェアリング推進（難病プラットフォーム活動報告） (2023)
  • 著者名/発表者名: 山口泉, 八木下尚子, 古澤嘉彦, 丹澤和雅, 長﨑正朗, 山野嘉久, 松田文彦.
  • 学会等名: 第27回日本医療情報学会春季学術大会
• [学会発表] EZH1/2二重阻害剤はHTLV-1関連脊髄症におけるHTLV-1感染細胞の増殖と過剰免疫応答を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 小関昭仁, 新谷奈津美, 山岸誠, 山内淳司, 八木下尚子, 本間大輔, 荒木一司, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第27回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症におけるウイルス感染細胞に起因した神経障害機構の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 山岸誠, 清原和裕, 浅原尚美, 中島誠, 荒谷聡子, 八木下尚子, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第27回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] HTLV-1感染細胞に起因したHAMの神経障害機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 山岸誠, 清原和裕, 浅原尚美, 中島誠, 荒谷聡子, 八木下尚子, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HAMにおけるHTLV-1感染細胞に対するEZH1/2二重阻害剤の増殖抑制効果 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小関昭仁, 新谷奈津美, 山岸誠, 山内淳司, 八木下尚子, 鷹尾直誠, 高橋克典, 國友康夫, 本間大輔, 荒木一司, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 キャリア電話相談の利用状況報告 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堀部恵梨佳, 相良康子, 佐藤知雄, 八木下尚子, 渡邉俊樹, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 感染者のオンライン相談に関する意向調査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堀部恵梨佳, 相良康子, 佐藤知雄, 八木下尚子, 渡邉俊樹, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] A randomized controlled trial on corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in Japan (HAMLET-P trial). (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • 学会等名: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses(HTLV22)
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of quantification method of HTLV-1 proviral load in white blood cells using whole blood. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Takahashi K, Kunitomo Y, Hasegawa Y, Higashikuse Y, Miyachi K, Yamano Y.
  • 学会等名: 20th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses(HTLV22)
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM）の病態形成機構. (2022)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] HAMの排尿障害における臨床症状評価と治療効果判定の標準化スケールの確立. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鷹尾直誠, 佐藤知雄, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第８回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 関連脊髄症(HAM)の神経障害機構の解析. (2022)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 鷹尾直誠, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第8回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2022)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/